新冠肺炎疫情给人类生活带来极大影响。疫情发生后，全球科研机构和制药公司迅速应对，加紧研发疫苗和抗病毒药物。2022年，多个mRNA创新性疫苗、抗病毒中和抗体、小分子抗病毒药物等相继问世。然而，随着多种新冠病毒变异株的相继出现，新冠肺炎疫苗、中和抗体以及小分子药物的有效性大幅降低，不断对新冠肺炎疫苗和药物的开发提出新的挑战。结合文献和商业数据库信息，对当前新冠肺炎疫苗和药物的研发进展进行综述。截至2022年11月，全球已批准或EUA疫苗和药物各30余款，多款疫苗和药物处于临床试验中，中国在新冠疫苗和抗新冠药物研发方面走在世界前列。
新冠肺炎及病毒生物学概述
01
疾病流行情况
新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）给人类健康和社会经济带来严重威胁。截至2022年11月22日，全球累计确诊病例超6.28亿人，累计病亡病例超659万人。疫情发生后，科研机构和制药公司迅速行动，积极开发COVID-19疫苗和治疗药物。
02
新冠病毒结构及生命周期
引发的严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是一种有包膜结构的单股正链RNA病毒，结构主要包括4种蛋白：刺突蛋白（spike protein，S）、膜蛋白（membrane protein，M）、包膜蛋白（envelope protein，E）以及与病毒RNA结合的核衣壳蛋白（nucleocapsid，N）（图1）。其中，S蛋白是唯一修饰病毒表面的蛋白质，是自然感染和疫苗设计的主要抗原靶标。
图1 新冠病毒结构示意
SARS-CoV-2进入宿主的整个生命周期动作包括病毒进入、复制和转录、组装和释放，期间有多个关键蛋白参与。药物可通过作用于病毒生命周期各关键蛋白发挥作用，包括跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRS2）、血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2， ACE2）、多聚蛋白前体（pp1a和pp1ab）、RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）等。
03
新冠病毒变异情况
新冠病毒持续进化和变异，自2020年1月开始，SARS-CoV-2从原始毒株不断演化分支出多个变异毒株种类，先后出现Alpha、Beta、Gamma、Delta及Omicron（B.1.1.529）变异株，表现为传播能力、临床致病性等方面的变化。截至2022年11月，Omicron是全球范围内的主流新冠病毒株，该变异株具有大量的突变，传播速度快，且不断出现新的亚型，主要包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4和BA.5亚型及其后代谱系。SARS-CoV-2的变异引发的生物学特征改变对疫苗和药物的有效性均会产生影响。
新冠肺炎疫苗研发
全球范围内的新冠疫苗研发主要沿着灭活疫苗、基因工程重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗等技术路线推进。当前，全球已有30余款疫苗获批上市或紧急使用授权（emergency-use-administration，EUA），超过160个新冠疫苗项目在临床上推进，还有相当数量的新冠疫苗处于临床前研究。
01
已批准新冠疫苗
截至2022年11月底，全球获批或EUA新冠疫苗有33款（表1）。国外批准使用的新冠疫苗以腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、mRNA疫苗为主。其中，强生公司的Ad26.COV2.S、阿斯利康公司的AZD-1222、来自俄罗斯的“人造卫星五号”（Sputnik V）均为腺病毒载体疫苗，它们在临床试验中显示对预防危重COVID-19疗效比较显著。重组蛋白疫苗有Novavax公司的Nuvaxovid、Biological E公司的Corbevax以及SK生物公司的GBP510等。mRNA疫苗以BNT162b、mRNA-1273为代表，展现出较好的保护效果。
表1 全球已批准使用的新冠疫苗
中国企业研发的疫苗有8款获批或EUA，其中灭活疫苗包括国药中生（武汉）的众康可维、国药中生（北京）的众爱可维、科兴生物的克尔来福、康泰生物的可维克以及中国医学科学院医学生物学研究所的科维福；重组蛋白疫苗包括智飞生物的智克威得和国药中生的重组新冠病毒疫苗；腺病毒疫苗为康希诺生物的克威莎，这些疫苗的有效性都在临床试验中得到了验证。
当新冠病毒发生变异后，疫苗的保护率及中和活性均会有不同程度的降低。研究表明，目前全球使用较为广泛的几款疫苗对预防Omicron毒株的有效性均明显下降。针对病毒不断变异的情况，之前批准的2款效果显著的mRNA疫苗BNT162b2和mRNA-1273均成功更新原始株/Omicron二价疫苗，二价疫苗对原始野生株和Omicron各变异株等都产生了强烈的中和抗体反应。
02
新冠疫苗在研情况
随着病毒的不断变异，开发针对新冠变异毒株的疫苗成为主要趋势。截至2022年11月，全球管线中有6款处于上市申请阶段的疫苗，处于临床I、II、III期的新冠疫苗分别有53、64、43款，另有超过200个处于临床前研究阶段（图2）。从技术上来看，mRNA创新疫苗得到快速发展。
图2 全球新冠疫苗研发管线
mRNA疫苗是本次疫情中研究最为广泛的技术。在后疫情时代，mRNA平台技术迅速发展，更加有效的mRNA疫苗在持续开发中。据报道，目前全球大约有90家mRNA疫苗的领先机构，除已获批的7种mRNA新冠疫苗，另有3款处于上市申请阶段，尚有约90种mRNA候选疫苗处于研发管线中，其中，约40%已进入临床试验阶段。国外方面，Moderna公司利用mRNA和脂质纳米颗粒平台开展多个mRNA携带多变种多个基因突变的新冠增强疫苗候选项目，包括：mRNA-1273.211、mRNA-1273.213、mRNA-1273.529、mRNA-1273.617等，均已经进入临床III期；辉瑞-BioNTech公司联合开发的mRNA新冠增强疫苗BNT-162b2s01、BNT-162b2 Omicron BA.1等也已进入临床III期。国内研发机构的mRNA疫苗开发起步较晚，但发展较为迅速，也有多个项目进入临床，如艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、沃森生物共同研制的ARCoV是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，已进入临床III期阶段；斯微生物的新冠mRNA疫苗SW-0123也已在国内开展III期临床试验。另有石药集团、康诺希生物等多家国内药企的mRNA疫苗处于临床研究阶段。
mRNA疫苗尽管技术壁垒较高，但未来发展空间较大。此外，也有研究认为，开发能够预防包括SARS-CoV-2在内的所有乙型冠状病毒甚至所有冠状病毒的通用疫苗是当务之急。
新冠药物研发
基于对SARS-CoV-2的结构和传染机制的了解，科研人员开发的抗新冠病毒药物作用于病毒的靶标主要包括S蛋白、3C胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3C chymotrypsin like protease，3CLpro；也称为主蛋白酶，Mpro）、木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶（papain-like protease，PLpro）、RdRp、TMPRS2等，以酶抑制剂和中和抗体药物为主要开发方向。此外，也有一些针对宿主内靶标的药物以及免疫调节剂获批使用。截至2022年11月底，全球范围批准使用的抗COVID-19药物已超过30个（表2）。
表2 全球已批准使用抗新冠药物
在全球在研抗COVID-19候选药物中，已有超过400个处于临床试验中，其中上市申请有6个，临床III期有121个，临床II期有220个，临床I期有94个，另有临床前370个（图3）。
图3 全球新冠肺炎在研药物管线
01
抗病毒中和抗体
中和抗体是从健康人、疫苗接种者或被感染病毒后的康复者中获取的具有病毒中和活性的单克隆抗体，将其注射给患者，可达到治疗目的。中和抗体通过特异性地结合S蛋白，阻断病毒与宿主细胞受体ACE2蛋白，抑制病毒感染正常细胞。当前，全球范围内多款中和抗体处于活跃开发中，已批准使用中和抗体8款（表2），其中，Bamlanivimab及其与Etesevimab的组合疗法可有效降低COVID-19高危患者的入院治疗及死亡风险；Casirivimab/Imdevimab组合疗法、Sotrovimab均可显著降低早期患者转变重症的风险；尤其是新近批准使用的中和抗体，如Amubarvimab/Romlusevimab组合疗法、Bebtelovimab对新冠病毒突变株及其亚型也保持了中和活性。
截至2022年11月底，全球在研的COVID-19中和抗体药物超过100个，处于临床开发阶段的有近30个。目前，国际上针对新冠病毒S蛋白在研的中和抗体包括TY027、SCTA-01、ABP-300、ADG-20等。中国机构研发的新冠中和抗体包括信达生物的IBI-314、神州细胞的SCTA-01均已进入临床III期；百济神州与丹序生物的DXP-593、DXP-604以及迈威生物的MW-33处于临床II期；君实生物、绿叶制药、济民可信等研发的中和抗体也相继进入临床研究阶段。
由于中和抗体结合部位S蛋白是新冠病毒变异主要部位，病毒变异后导致现有中和抗体的有效性减弱。研究表明，Omicron可逃避大部分中和抗体。为应对突变，目前研发具有广谱中和活性或新机制中和抗体是新策略，目前在研的中和抗体中BBV-47D11、ADG-20、IBI-314等均具有“广谱”的中和效力。
02
小分子抗病毒药物
小分子抗病毒药物主要抑制病毒在细胞内的转染过程。相比于中和抗体，小分子抗病毒药对病毒变异的敏感性较低，且成本低、可及性高、易于大规模生产。当前，小分子抗病毒药物是COVID-19创新药物开发的重点，研究者针对新冠病毒生命周期的各类靶标进行了全方位布局。其中，国外获批的小分子抗病毒药以瑞德西韦（Remdesivir）、帕克斯洛维德（Paxlovid）、莫努匹韦（Molnupiravir）和恩赛特韦（Ensitrelvir）等为代表，国内机构研发的抗COVID-19小分子药有3款获批，为普克鲁胺（Proxalutamide）、VV116和阿兹夫定（Azvudine）（表2）。
1）瑞德西韦
瑞德西韦（图4）是吉利德公司开发的一种氰基取代的腺苷核苷酸类似物前药，该药通过注射使用，在体内转化为三磷酸核苷形式后，可竞争性地结合于病毒的RdRp催化口袋内，中断病毒基因组的合成。多项临床试验表明瑞德西韦对COVID-19有一定的治疗作用。该药2020年5月最早在美国获批EUA，但仅限于治疗重症患者。近期，吉利德也开始了口服版瑞德西韦的研发，目前正处于I期临床阶段。
图4 瑞德西韦分子结构
2）帕克斯洛维德
帕克斯洛维德（图5）是辉瑞公司研发的复方制剂，由3CLpro抑制剂奈马特维（Nirmatrelvir）和抑制SARS-CoV-2蛋白复制药物利托那韦（Ritonavir）组成。临床试验报道，帕克斯络维德能够显著降低重症的COVID-19患者住院或死亡风险。2021年12月，帕克斯洛维德在美国获EUA，于2022年2月在中国获得批准。
图5 帕克斯洛维德分子结构
3）莫努匹韦
莫努匹韦（图6）是默沙东与Ridgeback公司联合开发的一款核苷类似物，属RdRp抑制剂。临床III期试验表明，莫努匹韦可将COVID-19患者住院和死亡风险降低50%。2021年11月，莫努匹韦最早在英国批准上市。
图6 莫努匹韦分子结构
4）恩赛特韦
恩赛特韦（图7）是一种具有口服活性的非共价的、非肽SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂。研究显示，低剂量恩赛特韦治疗组中5种COVID-19症状消退的中位时间显著缩短。2022年11月，恩赛特韦在日本获EUA。
图7 恩赛特韦分子结构
5）普克鲁胺
普克鲁胺（图8）属第二代非甾体类雄激素受体（AR）拮抗剂，通过抑制雄激素受体功能阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞。多项临床试验报道，普克鲁胺可显著抑制新冠患者自轻症至重症的转化，且可明显降低重症死亡风险。2021年7月，巴拉圭国家公共卫生和社会福利部授予普克鲁胺EUA。
图8 普克鲁胺分子结构
6）VV116
VV116（图9）是一种口服核苷类抗新冠病毒候选药物，是瑞德西韦的衍生物。临床研究报道，VV116用于轻中度COVID-19伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗达到主要和次要有效终点。2021年12月，VV116在乌兹别克斯坦获批。
图9 VV116分子结构
7）阿兹夫定
阿兹夫定（图10）属新型核苷类逆转录酶和病毒感染因子（viral infectivity factor，Vif）抑制剂，具有广谱抗RNA病毒活性。临床试验报道，阿兹夫定片可显著缩短中度COVID-19患者症状改善时间。2022年7月，中国国家药监局批准阿兹夫定片增加治疗COVID-19注册申请，成为中国上市的首款国产口服小分子COVID-19治疗药物。
图10 阿兹夫定分子结构
当前，全球有超过200多个小分子抗COVID-19候选药物处于临床试验中，多个候选药物显示出较好的临床试验结果。目前国外进展较快的均为3CLpro抑制剂，其中，PardesBiosciences公司的PBI-0451、Enanta公司的EDP-235等均处于临床II期研究。国内机构在创新小分子抗病毒药物开发处于国际领先水平，处于临床研究阶段的有前沿生物的FB2001、先声药业的SIM0417、君实生物的VV993、歌礼制药的ASC10和ASC11、华润双鹤的CX2101A以及悦康药业的YKYY017等；此外，莫努匹韦和恩赛特韦等进口药物也在筹划在中国上市，未来都将在COVID-19的治疗中发挥作用。
结论
2022年，多款新冠疫苗及药物获得批准使用，在一定程度上对COVID-19起到了预防和治疗作用。然而，随着新冠病毒的变异，及时开发出有效预防新冠病毒的疫苗和高效治疗药物仍是全球公共卫生面临的重大难题。mRNA创新疫苗技术显示了其在传染病防控中的巨大潜力，抗病毒小分子口服药物开发也被寄予厚望，广谱新冠病毒疫苗和药物也在持续探索中，期望未来有更多有效的疫苗和药物出现，为人类健康作出更大的贡献。
本文作者：刘丽丽、黄瑶庆、高月红、陆彩女、王春丽、毛艳艳
作者简介：刘丽丽，中国科学院上海药物研究所信息中心，副研究馆员，研究方向为药物情报分析。
原文发表于《科技导报》2023年第1期，欢迎订阅查看。
内容为【科技导报】公众号原创，欢迎转载
白名单回复后台「转载」
《科技导报》创刊于1980年，中国科协学术会刊，主要刊登科学前沿和技术热点领域突破性的成果报道、权威性的科学评论、引领性的高端综述，发表促进经济社会发展、完善科技管理、优化科研环境、培育科学文化、促进科技创新和科技成果转化的决策咨询建议。常设栏目有院士卷首语、智库观点、科技评论、热点专题、综述、论文、学术聚焦、科学人文等。
热门跟贴