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一起来学习IgG4相关肝病方面相关知识~
撰文丨金迪
前情提要：一位70岁的女性患者因眼睛干涩、口干以及上腹部疼痛等症状而入院就诊。CT提示胰腺远端肿胀、肝脏边缘变钝且表面不规则。血清抗核抗体、免疫球蛋白（Ig）G和IgG4水平升高。根据内镜检查和组织病理学检查结果诊断为自身免疫性胰腺炎（AIP）。患者开始使用泼尼松治疗后，AIP有所改善。然而，患者进一步行肝活检，却发现诊断并没有这么简单！
案例介绍
患者为70 岁女性，自诉长期有眼睛干涩、口干舌燥。此外，在大半年前患者又开始出现上腹部疼痛，曾就诊于附近的诊所，以查明腹部症状的原因。
胃肠镜检查显示食管静脉曲张，胃十二指肠粘膜未见异常。腹部CT示胰腺远端肿胀、肝边缘变钝，肝表面不规则。因此，患者为明确诊治住院。
患者既往有高血压、心律失常和椎管狭窄病史，曾接受替米沙坦、硝苯地平、维拉帕米和普瑞巴林进行治疗。患者家族史及个人史无特殊，无输血史，无自身免疫性疾病史，无大量饮酒或吸烟史。
入院时，查体发现患者存在自发性上腹痛和肥胖（BMI：31.2kg/m2 ）。未见唾液腺和泪腺肿胀。眼科检查未见角膜疾病，但 Schirmer 试验表明患者的泪液量减少 [5分钟后纸润湿3mm（严重干眼症<5mm）]。
患者入院后完善实验室检测：
嗜酸性粒细胞增多，总白细胞计数在正常范围内。血小板计数12.1×104/μl（参考范围：13-36×104/μl)；
糖化血红蛋白 （HbA1c）水平为6.4%（参考范围：4.6-6.2%）；
凝血酶原时间和天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总胆红素和胰淀粉酶水平均在正常范围内；
乙肝病毒核心抗体检测呈阳性，乙肝DNA和乙肝病毒相关抗原检测均呈阴性，丙型肝炎病毒RNA阴性；
抗核抗体（ANA）滴度为1:80，均匀、斑点型；
类风湿因子39U/ml（参考范围：≤15U/ml）；
抗肝/肾微粒体1型抗体和抗线粒体M2抗体检测结果为阴性；
血清IgG水平升高至1837mg/dl（参考范围：870-1700 mg/dl），血清IgG4水平为558mg/dl（参考范围：4.5-117mg/dl）；
IV型胶原蛋白6.2ng/ml（参考范围：≤6ng/ml），透明质酸69.2ng/ml（参考范围：≤50ng/ml）。
人类白细胞抗原测试检测到DR8和DR15。
患者进一步完善增强CT、ERCP以及超声内镜（EUS）检查（见图1）。
增强CT发现肝硬化，即肝脏边缘变钝，肝脏表面不规则，胰腺远端弥漫性肿胀和肝囊肿。ERCP示主胰管远端弥漫性不规则狭窄。EUS示胰腺末端部分薄壁组织呈低回声、分叶，而其他部分则肿胀并呈现高回声斑片状、网状外观。
图1.增强 CT、ERCP 和EUS
图2：胰腺和肝活检的组织病理学发现
肝活检（见图2）示严重的界面性肝炎伴有淋巴浆细胞浸润，HPF下可见汇管区40个IgG4阳性浆细胞。可见轻度肝实质炎症和脂肪变性（覆盖约10%的肝脏），肝细胞气球样变、细胞周围纤维化和桥接纤维化。
唇腺活检示：小唾液腺周围有轻微的纤维化和淋巴细胞浸润（每4mm2含有大约50个淋巴细胞），怀疑患者可能合并干燥综合征。
根据修正后的国际自身免疫性肝炎组评分为16分（AIH，确定）。依据病理存在实质脂肪变性、肝细胞气球样变和细胞周围纤维化，同时诊断为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
治疗及随访情况：诊断AIP后，患者开始接受泼尼松40mg/天，复查血清 IgG和IgG4水平下降，并很快降至正常范围。影像学检查发现胰腺远端肿胀较前改善。后续泼尼松逐渐减量后停药，病情未再复发。
案例思考
患者在完善肝活检后诊断发生一些偏转。本病例为一名肥胖患者，具有NASH肝组织病理表现。另外，因IgG4阳性浆细胞浸润，肝脏炎症的程度较严重，其主治医生认为炎症是由于IgG4-AIH与AIP重叠导致的，建议继续用泼尼松治疗。因考虑长期和大剂量糖皮质激素治疗有加重NASH的风险，此例患者在泼尼松治疗期间，NASH并无加重。
对于ANA阳性、AIH评分≥10分和/或病理学鉴别困难的病例，临床医生考虑NASH和AIH重叠的可能。对于由NASH引起的活动性肝炎，使用泼尼松可能会加剧肝损伤。因此，肝活检样本的组织病理学检查对于确定最佳治疗策略很重要。
lgG4相关肝病——知识小课堂
通过这份病例，一起来了解IgG4相关肝病方面的知识~
IgG4-RD可涉及近40个器官，常见器官是胰腺、唾液或泪腺以及胆管等。关于IgG4-RD累及肝脏的报道较少，主要有炎性假瘤、IgG4相关自身免疫性肝炎（AIH）及IgG4相关胰腺炎累及肝脏三种类型。
临床以血IgG4升高、受累组织弥漫性肿大为特 征，病理则主要表现为组织中弥漫性淋巴、浆细胞浸润和席纹状纤维化，部分亦可出现嗜酸性粒细胞浸润和阻塞性静脉炎。 根据2009年日本全国流行病学调查结果，IgG4-RD的人群发病率约为（0.28～1.08）/10 万人，中国尚无全国性的流行病学资料。
首先，来了解一下IgG4相关肝病与IgG4相关AIH的诊断
有报道在AIP患者中经常见到肝功能障碍，且几乎所有AIP患者肝活组织检查均显示出IgG4阳性浆细胞浸润的证据：HPF下肝实质内可见平均2~60个IgG4阳性浆细胞广泛浸润。
Umemura等以5种模式对AIP的肝组织学进行了分类：门静脉炎症模式、大胆管损伤模式、门静脉硬化模式、小叶型肝炎的模式、胆汁淤积型。这种IgG4阳性浸润AIP的肝脏病理学模式被称为"IgG4相关肝病"。AIP中IgG4阳性浆细胞的数量明显高于其他自身免疫性肝病，且与血清IgG4浓度显著相关。因此，当怀疑AIP的诊断时，组织学研究和肝活组织检查的IgG4免疫染色可提供支持性证据。肝活组织检查可以提供AIP诊断的重要信息。
IgG4-RD另一种可能的肝脏相关表现是淋巴浆细胞性炎性假瘤，表现为IgG4阳性浆细胞高度浸润、纤维化和闭塞性静脉炎。该实体类似原发性恶性肝肿瘤。
2010年Chung等描述了一种新型的AIH亚型：IgG4相关AIH。与IgG4非相关患者相比，IgG4相关AIH患者的总血清IgG水平更高。但IgG4相关AIH和IgG4非相关AIH患者的血清IgG4水平无明显差异，泼尼松治疗非常有效。
其次，关于IgG4相关肝病与IgG4相关AIH，如何进行鉴别诊断？
对AIP患者的肝功能检查和肝活组织检查的结果可以提示IgG4相关肝病，AIP的肝内IgG4阳性浆细胞浸润的数量及范围很广，平均值为2~60个/ HPF。IgG4阳性浆细胞10个/HPF以上的病例发生率约为24%。泼尼松治疗4周后肝脏小叶型肝炎的病理学改变明显好转。
AIH的特征是肝脏慢性炎症、转氨酶水平升高、高丙种球蛋白血症、血清自身抗体水平升高、界面性肝炎的组织学证据以及对免疫抑制的治疗反应。有报道AIH患者治疗前血清IgG4浓度高于5000mg/L、肝脏广泛的IgG4阳性浆细胞浸润，该病例不仅满足了AIH的诊断标准，而且具有IgG4相关疾病的特征，可以诊断IgG4相关AIH。
第三，AIH与非酒精性脂肪性肝炎该如何鉴别？
很多慢性肝病具有自身免疫特征，AIH的诊断具有很大的困难。发达国家肥胖发生率激增，NASH已成为最常见的肝病。修订后的评分系统未能很好地将NASH和 AIH区别开来，尤其是女性患者有抗核抗体滴度升高和非酒精性脂肪性肝病（NAFID）的危险因子存在时，需要进行肝活组织检查明确诊断。
这是首例报道的NASH与IgG4-RD重叠的病例。尽管有数例NASH并发自身免疫性疾病的报道，但还没有任何NASH并发IgG4的相关疾病、自身免疫性胰腺炎的病例报道。NASH诱发的自身免疫性疾病的发病机制尚未详细阐明，或将成为未来讨论的主题。
参考文献：
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