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近年来，全球多国呈现青春期发育启动年龄提前，中枢性性早熟（CPP）发病率逐年提高的趋势，为了进一步对CPP的诊疗提供规范化指导，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会组织专家对《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[1]（简称旧共识）进行了新的修订，共同制定了《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》 [ 2] （简称新共识）。本次特邀首都医科大学附属儿童医院巩纯秀教授，为我们梳理了新旧共识的变化，以飨读者。
专家简介
巩纯秀 教授
国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科科主任
● 罕见病研究室共同主任，一级主任医师，二级教授，博导
● 中华医学会儿科学会分委员
● 中华医学会儿科学会分内分泌遗传代谢学组副组长
● 中国医师协会青春期医学分会主委
● 中国医师协会儿科分会内分泌遗传代谢专委会组长
● 擅长儿科内分泌疾病，研究方向是生长、性腺及肾上腺、肥胖糖尿病,获得省部级及国家级课题20项。研究获奖项6项。中华儿科、Hormone Research Pediatric 、BMC Endo等中外杂志编委.第一作者或通讯作者发表核心期刊论文310余篇，其中SCI发表110余篇。
● 主笔指南：《儿童DKA诊治指南》、《胰岛素治疗指南T1DM》、《中国1型糖尿病指南》儿童部分《儿童青少年特殊情况下住院高血糖管理指导建议》、主笔多个性腺疾病的指南/共识。参编《ISPAD糖尿病共识》2014版和2018版。2019副主编《性发育异常指南》《甲状腺结节及分化型癌诊疗共识》。主编专著《儿童罕见病综合征》《小儿实用内分泌学》《特纳综合征图解》儿童糖尿病教育专著2部和罕见病科普读物等。副主编《儿童肥胖》《儿科实习手册》《儿科临床思维》及参编研究生教材多部。主译《female puberty》，《儿科内分泌》主译《female puberty》，《Brooks Endocrinology》。撰写首个儿童糖尿病教育专著1部；儿童糖尿病管理一部。主审：《半小时漫画青春期》。
CPP诊断，完善多项界定标准
■女童性早熟界定年龄提前
临床通常根据患儿出现性征的时间、症状、体征及实验室检查结果诊断性早熟，然而大量证据支持青春发育启动年龄有普遍提前趋势 [3-6] ，以女性乳房发育为例，大约每10年提前3个月。近期我国13个省、自治区、直辖市218185名健康儿童体格发育的横断面调查显示中国城镇女童出现乳房发育和男童出现睾丸发育3百分位数（P3）年龄分别为6.30和7.72岁 [5] 。
因此，新共识将女童性早熟诊断年龄进行了重新界定，以“女童7.5岁前出现乳房发育或10.0岁前出现月经初潮，男童不变仍为9.0岁前出现睾丸发育”作为诊断标准。
■结合患儿病情综合分析，避免过度检查
血促黄体生成素（LH）升高是下丘脑－垂体性腺轴（HPGA）启动的重要生化标志。尽管LH基础值＞0.2U/L可作为筛选性发育启动的指标，但LH基础值＜0.2U/L并不能完全排除CPP，需要结合临床分析，必要时进行激发试验 [7] 。新共识指出，GnRH激发试验较基础LH水平更敏感，也是鉴别CPP和外围性性早熟的重要依据。
新共识强调GnRH实验“在判断结果时，必须结合患儿性发育状态及进展速度、性腺发育情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析，不能单纯以激发试验结果作出CPP诊断。”并强调严格掌握激发试验指征，避免过度检查。建议各实验室应有自己的剂量及实验标准 [1, 8] 。
■病因诊断新增“性发育相关基因变异”
2013年家族性CPP患儿MKRN3基因变异的鉴定标志着遗传性CPP认知的转折，研究已经明确MKRN3基因失活变异是家族性CPP最常见的原因 [9] 。其他CPP相关基因变异包括DLK1基因、KISS1和KISS1R基因、Lin28b基因等，新共识建议有CPP家族史患儿进行基因检测指导精准化诊治 [9] 。
CPP治疗，遵循个体化与规范化
■GnRHa仍为CPP患儿标准治疗药物
促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，有效控制CPP患儿性发育进程，延迟骨骼成熟、改善最终成年身高（FAH），避免心理行为问题。新旧共识保持一致，仍然认为GnRHa为CPP患儿标准药物。
GnRHa包括曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等，其药效是天然GnRH的15~200倍 [7] 。国内以3.75mg的曲普瑞林和亮丙瑞林缓释制剂常用。12周剂型和6月剂型两种缓释剂型应用较少，尚未获得大规模临床数据。
■GnRHa治疗指征
GnRHa的指征包括：快进展性CPP、出现与CPP直接相关的心理行为问题及快进展型青春期。
■新共识强调GnRHa治疗个体化原则
CPP患儿的GnRHa治疗需强调个体化原则，小年龄且性发育快速进展，尤其是初诊时已呈快速线性生长加速的患儿，应及时采用GnRHa治疗；如初诊时不能确认为快速进展的，建议观察3~6个月，明确是否为快速进展。
骨龄越大，剩余的生长潜能越少，可增加的成年身高也越少，因此GnRHa对大骨龄儿童的FAH改善作用有限，女童骨龄超过12.5岁，男童骨龄超过14.0岁，不宜单独使用GnRHa [7,10] ，避免过度医疗 [11,12] 。此外，GnRHa对除CPP外其他疾病如生长激素缺乏症、特发性矮身材等患儿的身高改善作用研究数据有限，不推荐常规应用。
■新共识明确GnRHa治疗监测
在旧共识中认为“治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但该监测方法暂未达成共识 [1,7] ”。新共识则提明确指出“治疗过程中需监测促性腺激素和性激素水平，以评估HPGA抑制情况”。但未规定监测方法。
此外，新共识提醒应注意GnRHa通过减缓软骨细胞增殖,抑制骨龄增长，实现骨生长和成熟的正平衡，从而延长生长年限,改善FAH。因此不宜错误地将患儿快速生长回落至青春前期速度视作为“生长减速”，并视作是GnRHa的药物不良反应 [10] ，但如出现严重生长迟滞，则需考虑是否伴有其他疾病。
GnRHa的不良反应中，新共识新增了“无菌性脓肿”内容。多个研究也陆续报道了CPP患儿接受GnRHa治疗后出现无菌性脓肿的案例 [13] ，但仍缺乏大规模临床研究报告明确其发生率。此不良反应可能与注射方式有关，以及与可降解生物聚合物抗体引发的超敏反应相关，在更换或停用药物后基本能自愈。必要时可选择引流等局部对症处理，极个别患儿可能遗留皮肤瘫痕。
■新共识更新患儿GnRHa治疗的身高获益数据
同样地，GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa改善不同年龄CPP患儿终身高及身高获益的报道不一。这一点，新旧共识的观点差别不大，但是表述方法微小调整。旧共识认为“6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。”而新共识基于新的数据，提出目前普遍认为6岁以前开始GnRHa治疗的CPP女童身高获益明显，6~8岁女童亦有所获益，但8岁以后的女童的FAH改善作用有限 [7] 。因为没有高质量的细化起始年龄、疗程、骨龄等的分层研究，无法形成推荐治疗的条件。
小结
社会经济因素导致儿童发育年龄提前。影像诊断技术的进化、药物的更新迭代等医学的进步，促使了新共识的发布。2022版新共识更加贴近目前国内儿童性发育提前的实际情况，能够更加规范地指导医生对CPP患者进行筛查、诊断、治疗和随访，避免过度诊断治疗。由于仍然缺少高质量推荐数据，仍鼓励进行更多的研究来进一步完善标准。
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参考文献：
[1].中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6): 412-418.
[2].中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）[J].中华儿科杂志,2023,61(1):16-22.
[3].Cheuiche AV, da Silveira LG, de Paula LCP, et al.Diagnosis and management of precocious sexual maturation: an updated review.Eur J Pediatr.2021 Oct;180(10):3073-3087.
[4].Liu Y, Yu T, Li X, et al.Prevalence of precocious puberty among Chinese children: a school population-based study.Endocrine.2021 May;72(2):573-581.
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[8].Freire AV, Escobar ME, Gryngarten MG, et al. High diagnostic accuracy of subcutaneous Triptorelin test compared with GnRH test for diagnosing central precocious puberty in girls[J]. Clin Endocrinol (Oxf).2013,Mar;78(3):398-404.
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[11].梁雁, 罗小平. 进一步规范中枢性性早熟的诊疗[J]. 中华儿科杂志, 2015(6):4.
[12].中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中华医学会儿科学分会儿童保健学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童体格发育评估与管理临床实践专家共识[J].中华儿科杂志, 2021, 59(3):6.
[13].Lee JW, Kim HJ, Choe YM, et al.Significant adverse reactions to long-acting gonadotropin-releasing hormone agonists for the treatment of central precocious puberty and early onset puberty.Ann Pediatr Endocrinol Metab.2014 Sep;19(3):135-40.
审批号：DIP- CN-010790
有效期至：2025年2月28日
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