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涨知识时刻

撰文 | 吕雄

在居民生活水平不断提高的今天，以缺血性心脏病、缺血性卒中和外周动脉疾病为代表的动脉粥样硬化疾病比例迅猛增长，心血管疾病已成为我国居民的首要死因。高危易损斑块作为动脉粥样硬化进展过程中最主要的症状，同时也是血管疾病事件的主要诱因。

动脉粥样硬化斑块与

LDL-C的关系

新生儿期，LDL-C水平约为30 mg/dl，动脉粥样硬化进程尚未开始，之后血管可能会受到某些危险因素的损害。若LDL-C水平过高就可能沉积至内皮细胞下，始动整个动脉粥样硬化的进程[1]。

因此出生时的LDL-C水平或许是预防动脉粥样硬化和最大程度降低心血管事件风险的最佳胆固醇生理水平。我国健康新生儿的LDL-C水平为0.8-0.9 mmol/L。由于新生儿是身体各组织器官发育与激素合成最为活跃的时期，由此推论，成年人LDL-C低于此水平应该是安全的，不会对身体产生不利影响。

2022ACC年会期间公布了PACMAN AMI研究结果[2]。该研究中所有受试者均接受瑞舒伐他汀20 mg/日治疗，试验组联合应用阿利西尤单抗（150 mg，每两周注射一次），对照组予以安慰剂每两周注射一次。对其随访52周。随访结束时阿利西尤单抗治疗组患者LDL-C降至0.61 mmol/L（降幅85%，对照组降幅51%）。结果显示，阿利西尤单抗治疗组患者冠脉斑块体积缩小幅度更大，表明强化降低胆固醇水平可以更为有效地实现粥样斑块逆转。

有研究表明动脉粥样硬化的斑块体积与LDL-C的降幅正相关，且LDL-C降幅处于50%是斑块逆转的临界点[3]。对于中国人群而言，LDL-C降幅越大，斑块总体积的年逆转幅度越显著。2017欧洲动脉粥样硬化学会专家共识指出[4]，LDL-C水平越低，斑块进展可趋于延缓甚至逆转。

相关研究也表明，以他汀类药物为代表的降脂治疗措施可显著降低冠心病和外周血管疾病患者的不良心血管事件率。强化降低LDL-C水平可延缓或逆转斑块的形成与发展，有效预防泛血管疾病事件的发生。

极低LDL-C水平的安全性

极低LDL-C水平通常是指LDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dl）的患者。目前的研究尚未发现极低LDL-C水平与低或正常LDL-C水平的不良事件发生率之间存在差异。FOURIER研究对极低LDL-C水平的安全性进行了分析，结果显示LDL-C水平<0.5 mmol/L（19 mg/dl）的患者，不良事件发生率与其他LDL-C水平之间无显著性差异，即使当LDL-C水平<0.26 mmol/L（10 mg/dl）时仍未观察到额外的安全性事件。因此，极低LDL-C水平并未导致更多的不良事件发生。

2019年ESC/EAS血脂异常管理指南中指出，目前尚无极低LDL-C水平（例如<1.0 mmol/L）相关不良反应的证据。但是对于LDL-C<0.6 mmol/L（25 mg/dl）的患者，专家组建议可个体化适当调整降脂治疗方案[3]。

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降脂药物治疗[5]

血脂异常的治疗受药物依从性、饮食、生活方式等多因素的影响。所有超高危ASCVD人群都应接受控制饮食和改善生活方式的干预。接受药物治疗的患者，应在开始降脂治疗后每4~6周复查血脂水平，调整治疗方案，直至血脂达标，并同期复查肝脏转氨酶和肌酸激酶。

他汀类药物治疗：他汀类药物可显著降低血清总胆固醇、LDL-C及Apo B水平，对甘油三酯也有降低作用。他汀类药物口服吸收迅速。除普伐他汀，大多数他汀类药物均经细胞色素P450家族代谢，与其他药物存在相互作用。他汀类药物治疗根据强度可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗。其中高强度他汀治疗降低LDL-C水平>50%，中等强度他汀治疗降低LDL-C水平25%~50%，如下表。

他汀类药物治疗强度与 相应药物剂量

降胆固醇强度

药物及剂量

高强度(每日剂量可降低LDL-C≥50%

阿托伐他汀40~80 mg

瑞舒伐他汀20 mg

中等强度(每日剂量可降低LDL-C 25%~50%)

阿托代他汀10~20 mg

瑞舒伐他汀5~10 mg

氟代他汀80 mg

洛伐他汀40 mg

匹伐他汀2~4 mg

普伐他汀40 mg辛伐他汀20~40 mg

血脂康1.2 g

目前高强度他汀治疗在中国人群的应用尚存在争议。高强度他汀治疗相较中等强度他汀在中国人群中的获益无明显增加，且中国患者接受高强度他汀治疗引起的他汀相关肝功能异常和肌病的发生率远高于欧洲人群。这可能与亚洲人对他汀类药物的耐受性不同，CYP450基因多态性与基因频率的不同相关。

因此我国指南建议首选中等强度他汀治疗。考虑到他汀的"6%效应"，即他汀类药物剂量增加1倍，LDL-C降幅仅增加6%，以及中国人群对他汀类药物的耐受性低于西方人群，建议应根据患者具体情况，制定个体化的他汀类药物治疗方案。接受他汀类药物治疗的患者应在开始治疗前检测转氨酶、血脂和肌酸激酶水平，并在服药4~6周内复查，以评估血脂达标情况和他汀类药物的耐受情况，以便进一步调整他汀类药物的治疗方案。

非他汀类药物治疗：包括胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）、PCSK9抑制剂、胆酸螯合剂；降低TG的药物如贝特类、烟酸类；其他降脂药，如ω-3脂肪酸等。依折麦布、PCSK9抑制剂、非诺贝特与他汀类药物联用可降低特定人群的MACE风险。

药物

使用注意事项及说明

依折麦布

依折麦布的推荐剂量为10 mg，可降低LDL-C水平15%~22%。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头痛和消化道症状。他汀与依折麦布联合使用，两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀类的不良反应。对于接受最大耐受剂量他汀类药物治疗4~6周后LDL-C水平仍不达标的患者，可联合依折麦布进行治疗，以达到LDL-C水平<1.4 mmol/L且较基线降幅超过50%以上的治疗靶标。

PCSK9抑制剂

依洛尤单抗、阿利西尤单抗已在中国获批上市。依洛尤单抗可在他汀类药物治疗的基础上进一步降低LDL-C水平达59%，在最大耐受剂量他汀应用基础上，阿利西尤单抗的降脂幅度明显优于依折麦布。亚洲人群在使用依洛尤单抗时无需进行剂量调整。目前上市的PCSK9抑制剂使用方式为皮下注射，以在中国首个获批的PCSK9抑制剂依洛尤单抗为例，皮下给药剂量为140 mg每2周1次或420 mg每月1次。PCSK9抑制剂治疗降低LDL-C水平为50%~70%。

在临床治疗中，关于不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗方案的选择，需依据患者的LDL-C水平（未接受降脂药物治疗患者的基线LDL-C水平或正在接受降脂药物治疗患者的目前LDL-C水平）及拟选择降脂方案的预计降低幅度，来选择个体化的降脂治疗方案。

治疗方案

预计LDL-C的平均降幅

中等强度他汀类药物

约30%

高强度他汀类药物

约50%

高强度他汀+依折麦布

约65%

PCSK9抑制剂单药治疗

约60%

PCSK9抑制剂+高强度他汀

约75%

PCSK9抑制剂+高强度他汀+依折麦布

约85%

总结

近年来大量临床研究均显示，强化降脂治疗能够抑制动脉粥样硬化的进展，同时促进动脉粥样硬化斑块的消退或逆转。降低 LDL-C水平是目前动脉粥样硬化斑块逆转治疗的主要靶标。

由于单用他汀类药物有其局限性，所带来的动脉粥样硬化斑块逆转的趋势并不理想，目前联合调脂降脂已经成为优化 LDL-C 靶标并逆转冠状动脉粥样硬化斑块治疗的基本策略。

参考文献：

[1] Junbo Ge, Zhen Wang. Lower the LDL cholesterol to the level when you born. Cardiology Plus 2015;1:1-6.

[2]JAMA. 2022 Apr 3. doi: 10.1001/jama.2022.5218.

[3] Steven E.Nissen,et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. JAMA.2004;291:1071-1080. DOI: 10.1001/jama.291.9.1071.

[4]2017欧洲动脉粥样硬化学会专家共识.

[5]超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识. 中华心血管病杂志,2020,48 (04): 280-286

责任编辑：彭建萍

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