【医药】化药合成界的珠穆朗玛峰，「甲磺酸艾立布林注射液」正式实现国产化！|制剂|化药合成|卫材|原料药|甲磺酸|艾立布林注射液

2023 年 3 月 3 日，博瑞医药的甲磺酸艾立布林注射液（商品名：博立宁®，规格：2ml:1mg）经国家药品监督管理局批准上市，视同通过一致性评价，适应症为既往接受过至少两种化疗方案的局部晚期或转移性乳腺癌患者，既往的化疗方案应包含一种蒽环类和一种紫杉烷类药物。

艾立布林的制剂产品甲磺酸艾立布林注射液由日本卫材株式会社开发，在 2010 年获美国 FDA 批准，是第一个被用于转移性乳腺癌患者并获得总生存期改善的单药化疗药，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的恶性肿瘤临床实践指南（2011 版）也将其列为治疗晚期乳腺癌的单药之一。艾立布林于 2016 年 1 月在美国首次被批准用于治疗脂肪肉瘤，艾立布林已在美国和日本被认定为治疗软组织肉瘤的孤儿药。

2011年上半年，本品已陆续在新加坡、欧盟和日本上市,其在日本的适应证为不可手术治疗及复发性乳腺癌。2019年7 月，卫材甲磺酸艾立布林注射液在国内获得 NMPA 批准上市，目前，艾立布林已获全球60多个国家批准。

艾立布林为海绵B的合成类似物。1986 年，日本科学家 Hirata 和 Uemura 从海绵 Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物。他们把这种结构极其复杂的天然产物命名为软海绵素B（Halichondrin B）。

艾立布林分子中含有 19 个手性碳原子，商业合成路线长达 62 步，是目前为止医药工业中采用纯化学合成方法生产的、结构最为复杂的非肽类药物，被誉为化药合成界的“珠穆朗玛峰”。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

艾立布林分子结构式

虽然艾立布林的中国化合物专利已于 2019 年 6 月 19 日到期，但放眼全球，开发艾日布林原料药或制剂的仿制药企业屈指可数，除了药物的可替代性和销售数据一般之外，另外一个主要的原因是艾日布林的工业化生产极其困难。

艾立布林专利布局情况（来源：参考4）

笔者将艾立布林 62 步合成反应的关键步骤展示给大家，从中大家可以感受一下合成化学家的毅力和决心，目标化何物 8 即为艾立布林。

需要指出的是，艾立布林原料药合成难度极高，但是临床和销售并不十分惊艳，截至 2022年 9 月 30 日，艾立布林注射液原研全球年销售额为 3.53 亿美元，国内 2022 年预计销售额 0.9 亿元。

原研药企日本卫材制药积极拓展艾立布林的开发多样性，卫材第一个抗体药物偶联物（MORAb-202），由卫材公司内部开发的抗癌药物 farletuzumab，一种靶向叶酸受体α (FRα)的人源化 IgG1 单克隆抗体和卫材公司内部开发的抗癌药物艾立布林组成，使用一种酶剪切连接剂。

来源：参考5

2021 年 6 月 17 日，卫材和百时美施贵宝联合宣布，双方达成全球性合作协议，共同开发和推广在研抗体偶联药物（ADC）MORAb-202。根据协议，卫材将获得 6.5 亿美元的前期付款和可达 24.5 亿美元的里程碑付款。

国内开发艾立布林仿制药的药企动力明显不足，主要原因是原料药制备难度太大，销售数据不惊艳，不过有一点需要说明，无论这个药的国内市场前景怎么样，哪家药企能够成功实现商业化上市，用它吹一下牛还是不过分的。