《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）3月7日发表一项新冠疫苗第二剂加强接种的随机对照研究，旨在评价18岁以上人群在接种三针灭活疫苗6个月后第二剂加强接种雾化吸入重组Ad5载体新冠疫苗（Ad5-nCOV）、肌肉注射Ad5-nCoV和灭活疫苗CoronaVac的安全性和免疫原性。研究首次报告了三针灭活疫苗免疫基础上的Ad5-nCOV第四针（第二剂加强）序贯免疫所诱导的免疫应答的显著优效性。第二剂加强免疫28天后，雾化吸入Ad5-nCoV、肌肉注射Ad5-nCoV组第28天诱导的针对SARS-CoV-2野毒株中和抗体几何平均滴度（GMT）分别为672.4、582.6，显著高于CoronaVac组的58.5。但研究也发现肌肉注射Ad5-nCoV疫苗组的不良反应高于雾化吸入Ad5-nCoV组和CoronaVac组，不良反应发生率分别为30%、9%和14%。各组均未报告与疫苗接种相关的严重不良事件。该研究由江苏省疾病预防控制中心、军事医学科学院和康希诺生物技术有限公司、东南大学、南京医科大学等单位共同参与完成。唐蓉、郑辉、王步森和苟锦博为该论文共同第一作者，李靖欣博士、朱凤才主任医师和侯利华研究员为共同通讯作者。我们特别邀请作者团队带来文章解读。

作者解读

背景

第三针新冠疫苗加强接种后，对有症状的保护迅速减弱，多个国家已建议进行第四针加强接种[1-3]。在接种两针CoronaVac后，雾化吸入Ad5-nCoV和肌肉注射Ad5-nCoV作为第三针加强针已被显示诱导强烈的体液免疫和细胞免疫[4-5]。本研究旨在评价第二次加强免疫雾化吸入Ad5-nCOV、肌肉注射Ad5-nCoV和CoronaVac的安全性和免疫原性。

方法

本研究是一项开放、随机、平行对照的4期临床试验，符合已完成两剂CoronaVac基础免疫和至少6个月前完成一剂CoronaVac加强免疫的18岁以上健康成年人随机（1:1:1，基于web的交互式应答随机系统）接受第四剂雾化吸入Ad5-nCoV（0.1mL）、肌肉注射Ad5-nCoV（0.5mL）和CoronaVac（0.5mL）。主要研究终点是安全性和免疫原性（第二针免后28天针对SARS-CoV-2野毒株的真病毒中和抗体GMT）。

结果

共365名受试者入组，其中117人接受雾化吸入Ad5-nCoV，120人接受肌肉注射Ad5-nCoV，119人接种CoronaVac。免后28天内，肌肉注射Ad5-nCoV组的不良反应高于雾化吸入组和CoronaVac组（P<0.001），三组不良反应发生率分别为30%、9%和14%，未报告与疫苗接种相关的严重不良事件。

加强免疫前，三组针对SARS-CoV-2野毒株的中和抗体水平相似且均很低，GMT为11.0~15.5。加强免疫后28天，雾化吸入Ad5-nCoV和肌肉注射Ad5-nCoV 诱导的针对野毒株中和抗体GMT分别增长为672.4 [95%CI：539.7-837.7] 和582.6 [505.0-672.2]，均显著高于CoronaVac的58.5 [48.0-71.4]，P<0.0001。此外，加强免疫后28天，雾化吸入Ad5-nCoV和肌肉注射Ad5-nCoV 诱导的针对Omicron（BA.4/5）变异株的假病毒中和抗体GMT分别为108.2 [84.3-138.9] 和79.9 [65.4-97.6], 显著高于CoronaVac的18.7 [17.1-20.5]，P<0.0001。（原文Figure 2）

原文Figure 2: Neutralising antibodies to wild-type SARS-CoV-2 and pseudovirus of omicron BA.4–5 before and after boosting

加强免疫后第14天，雾化吸入Ad5-nCoV诱导显著的细胞免疫反应，IFN-γ中位计数为117（IQR 3-437）， IL-2为83（20-393）。相对于雾化吸入Ad5-nCoV组，肌肉注射Ad5-nCoV和CoronaVac均表现出较低的细胞免疫反应，两组免后TNF-α没有显著增加。

值得注意的是，该研究对其中一个亚组队列人群跟踪了从第三针接种（第一剂加强）前、第一剂加强后14天、28天、第四针（第二剂加强）前、第二剂加强后14天、28天的针对SARS-CoV-2野毒株的中和抗体水平进行了比较，发现CoronaVac第四针加强后诱导的针对SARS-CoV-2野毒株的中和抗体GMT峰值为78.4，低于CoronaVac作为第三针加强所产生中和抗体的峰值（84.7~117.3）。

原文Appendix 6: Neutralising antibody titers against wild-type SARS-CoV-2 in participants vaccinatedwith three doses of CoronaVac vaccine followed by three separate modes of vaccination(aerosolised Ad5-nCoV vaccine, intramuscular Ad5-nCoV vaccine, and intramuscular CoronaVacvaccine).

作者指出，第四针雾化吸入Ad5-nCoV和肌肉注射Ad5-nCoV两种异源序贯加强均可显著增强免疫应答和诱导产生更高的中和抗体水平。然而，第四剂同源CoronaVac加强免疫诱导的免疫反应低，中和抗体峰值甚至低于CoronaVac作为第三剂疫苗进行首次加强免疫所诱导的中和抗体峰值，这一结果进一步强调了第四针异源序贯加强免疫策略在前三针以灭活新冠疫苗免疫程序为主的地区和人群中的重要性。

相较于肌肉注射Ad5-nCoV组（雾化吸入Ad5-nCoV的剂量只有肌肉注射Ad5-nCoV的1/5），雾化吸入Ad5-nCoV组的不良反应发生率低，且产生更激烈的细胞免疫反应，这对于SARS-CoV-2新变异株的保护持久性至关重要。此外，该组有更高比例的受试者产生阳性sIgA抗体。

总之，吸入Ad5-nCoV或肌肉注射Ad5-nCoV作为第四针进行加强免疫是安全并具有高度免疫原性的，针对Omicron（BA.4/5）变异株的抗体水平虽然降低，但仍有显著的免疫应答。该研究结果增强了人们对吸入Ad5-nCoV或肌肉注射Ad5-nCoV进行异源序贯加强免疫的信心，并为该免疫策略的加速推广提供支持。

作者还指出该研究的一些局限性。首先，研究只纳入了18-70岁的健康人群，不包括70岁以上、有基础性疾病或免疫缺陷人群，而这部分人群可能产生较差的免疫反应。其次，该研究尚未探索第四针加强免疫的保护效力。此外，研究样本量较小，不足以发现可能存在的严重不良反应。该研究也缺乏针对其他流行的Omicron变异株亚型如BF.7, BQ.1, BA.2.75.2的中和抗体水平检测。最后，研究尚未报道第二剂加强免疫的保护持久性，但我们对异源序贯加强产生的高水平抗体应答的免疫持久性持有信心。END

References

[1]Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, et al. Effectiveness of a fourth dose of covid-19 mRNA vaccine against the omicron variant among long term care residents in Ontario, Canada: test negative design study. BMJ 2022; 378: e071502.

[2]Regev-Yochay G, Gonen T, Gilboa M, et al. Efficacy of a fourth dose of Covid-19 mRNA vaccine against omicron. N Engl J Med 2022; 386: 1377–80.

[3]Munro APS, Feng S, Janani L, et al. Safety, immunogenicity, and reactogenicity of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines given as fourth-dose boosters following two doses of ChAdOx1 nCoV-19 or BNT162b2 and a third dose of BNT162b2 (COV-BOOST): a multicentre, blinded, phase 2, randomised trial. Lancet Infect Dis 2022; 22: 1131–41.

[4]Li JX, Wu SP, Guo XL, et al. Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial. Lancet Respir Med 2022; 10: 739–48.

[5]Li J, Hou L, Guo X, et al. Heterologous AD5-nCOV plus CoronaVac versus homologous CoronaVac vaccination: a randomized phase 4 trial. Nat Med 2022; 28: 401–09.

*中文解读由作者提供，仅供参考，所有内容以英文原文为准。