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关注重视法布雷病的早期筛查及规范化诊疗，武田与您共同点亮法布雷病患者的生命之光

2023年3月4日，第二届TREAT“武田罕见遗传与血液疾病峰会”于杭州圆满落幕，会议期间，与会专家围绕罕见病药物研发、诊疗体系建设、科研探讨、案例实践等多个方面全面探讨了中国罕见病领域创新发展的新思路，共同引领罕见病领域的发展。

法布雷病是一种罕见的X染色体连锁溶酶体贮积病，以神经系统、心脏、肾脏作为主要受累脏器，如不尽早干预，病情进行性加重可导致脏器功能衰竭，引发卒中、心力衰竭或终末期肾病等严重并发症，最后导致男性患者预期寿命减少约15~20年，女性患者减少约6~10年 [1] 。

本次峰会的法布雷病分论坛以“关注罕见，点亮生命之光”为主题，由上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授、中山大学附属第一医院董吁钢教授共同担任大会主席，邀请了国内多位知名专家学者，聚焦法布雷病的早期筛查与规范化诊疗，通过多学科联合管理建立完善的系统性筛查制度，让更多确诊的法布雷病患者尽早启动酶替代疗法（ERT），改善最终预后。

会议伊始，陈楠教授对本次会议的召开表示感谢并致辞：“当前我国政策大力支持罕见病领域的发展，在医保改革的春风下，治疗法布雷病的ERT药物于我国获批上市并进入医保目录，而中国法布雷病诊疗专家共识的发布体现出我国法布雷病的诊疗手段正在逐步完善。相信未来在多学科专家及武田中国等多方努力下，我国法布雷病的诊疗体系将愈发完善，患者的生存状况将得到持续改善！”

图1 大会主席陈楠教授致辞

随后董吁钢教授致辞并预祝会议圆满成功：“既往即使诊断出法布雷病，也缺乏有效的治疗手段，当前ERT药物的可及让我们有了治疗法布雷病的信心。未来应继续提高对法布雷病的疾病认知，并在多科室联合的基础上对法布雷病进行早期筛查，提高诊断率，并及时启动ERT治疗延缓疾病进展，改善患者预后，延长患者寿命。”

图2 大会主席董吁钢教授致辞

紧接着，武田中国血友病及罕见病事业部负责人刘燕博士对与会专家表示热烈欢迎并致辞：“在众多专家学者的推动下，近年来我国法布雷病患者确诊人数不断增加，同时我国专家在法布雷病的临床诊疗领域不懈探索，未来有望在全世界范围内引领法布雷病诊疗的发展，期待武田中国与医者继续携手合作，提高我国法布雷病诊疗水平。”随后会议正式拉开序幕。

图3 刘燕博士致辞

ERT疗法是法布雷病的治疗基石

在“瑞熠新生，共谱佳节”环节中，北京大学第一医院张巍教授、山东第一医科大学附属省立医院沈承武教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院欧阳彦教授分别就法布雷病最新诊疗进展、ERT药物阿加糖酶α的药理学特性及法布雷病诊治经验为题进行了精彩分享。

张巍教授指出，法布雷病作为一种罕见病，建立规范的诊治流程可以帮助患者尽早明确诊断、积极治疗以改善预后。法布雷病的早期诊断需要结合家族史、临床表现及酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标 [1] 。其中干血纸片（DBS）样本可进行多指标分析，取材方便、快捷，能够显著提高诊断准确性。

图4 张巍教授：2022年法布雷病诊疗新进展年终盘点

在法布雷病的治疗方面，ERT是国内外权威指南和共识一致推荐的法布雷病基石疗法 [2] 。张巍教授介绍道，经过FOS研究等多项临床研究证实 ，阿加糖酶α长期治疗对心脏及肾脏等多脏器具有保护作用，尽早启动阿加糖酶α治疗可降低心血管和肾脏事件受累风险，对改善患者预后至关重要[3]。

图5 张巍教授：尽早启动阿加糖酶α治疗能够显著降低心血管和肾脏事件风险

法布雷病是由于GLA基因突变导致α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成其底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（Lyso-GL-3）在多脏器中大量贮积而致病 [1] 。沈承武教授提到，作为外源性补充的α-Gal A，阿加糖酶α与细胞表面的M6P受体结合后被质膜捕获，内吞作用后药物被运送到溶酶体发挥作用 [4] 。

随后沈承武教授总结了阿加糖酶α的治疗优势。阿加糖酶α是在人细胞系中通过基因激活技术生产的α-Gal A，具有与人类细胞完全一致的糖基化结构，有助于提高生物学活性，并降低免疫原性[5]。这种糖基化结构增加了α-Gal A寡糖结构的电荷量，使α-Gal A更容易被血管内皮细胞等目标细胞摄取，并减少α-Gal A和肝细胞上的唾液酸糖蛋白受体结合，防止α-Gal A在循环中过早被清除，从而延长了药物半衰期。同时这种糖基化结构可确保不引入免疫原N-羟乙酰神经氨酸，因此降低了抗体产生风险及输注相关不良反应 [6] 。

图6 沈承武教授：阿加糖酶α在体内的清除与代谢机制

欧阳彦教授通过病例分享了法布雷病的诊断及ERT治疗经验。一名出现肢端疼痛症状的法布雷病青少年患者，应用阿加糖酶α治疗3个月后底物水平明显下降，总体疼痛评分下降；另一名心脏（肥厚型心肌病）、肾脏（CKD 4期）均有受累的中年患者应用阿加糖酶α治疗后室间隔厚度较前改善，但肾功能及尿蛋白并无明显好转。欧阳彦教授指出，这2例患者症状出现于不同系统，因此在诊断上需提高不同科室医生对法布雷病的认识，并加强多学科合作。对于确诊患者，如有脏器受累，应尽早应用ERT进行干预，以提高药物疗效。

图7 欧阳彦教授：法布雷病诊治经验分享

本环节最后，在陈楠教授的主持下，苏州大学附属第一医院周炳元教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院韩敏教授、广东省人民医院黎励教授围绕ERT治疗方案的优化和疗效评估为主题展开了精彩讨论。法布雷病可造成不可逆的并发症，此时ERT药物的疗效可能会有所降低，因此ERT治疗应该在确诊后甚至出现器官损伤征象时尽早启动。在治疗过程中，由于法布雷病可造成多器官损伤，多学科联合管理可在各个器官及系统水平评估治疗效果及不良反应，从而推动规范化诊疗。

图8 四位教授就法布雷病的ERT治疗展开精彩讨论

高危患者筛查是实现法布雷病早诊早治的重要策略

在“十年共建、共话酶好”环节中，由上海交通大学医学院附属瑞金医院潘晓霞教授、香港大学深圳医院刘铭雅教授、四川省人民医院尹立雪教授担任讲者，探讨了在多学科联合管理的基础上，如何进一步提高法布雷病筛查效率。

潘晓霞教授指出，作为一种罕见疾病，法布雷病因其临床表现异质性大，早期症状无特异性，极易被漏诊、误诊，致使患者无法及时接受ERT治疗，从而导致疾病发展至无法逆转的多器官受损阶段。多学科联合（MDT）能够早期发现潜在的法布雷病患者，及早治疗，可以避免出现严重并发症或降低死亡率。法布雷病的筛查需重视高风险患者的筛查，家系筛查、新生儿筛查也是不可忽视的方面。

图9 潘晓霞教授：MDT在法布雷病管理中的意义

在心内科、肾内科、神经内科等科室中，法布雷病高风险人群常为早期不明原因的心、脑、肾脏受累患者 [1] ，由于高危患者分散在不同科室，因此多科室医疗人员亟需强化对法布雷病疾病知识和诊疗技术的了解，才能减少漏诊、误诊，促进早诊断、早治疗。

心脏受累可单独出现或出现在肾脏和神经系统症状之前 [7] ，对法布雷病的早期诊断极具价值。刘铭雅教授表示，左心室肥厚是法布雷病患者最常见的心脏体征，与心肌梗死、心衰或心脏相关死亡等心血管事件密切相关 [8] 。对于出现不明原因的左心室肥厚、肥厚型心肌病、高血压的患者，应考虑进行法布雷病筛查，此时优先考虑无创影像学检查，包括心电图、超声心动图、心脏磁共振等，再进行α-Gal A活性检测、基因检测、生物标志物检测，必要时开展组织病理学活检。

图10 刘铭雅教授：心内科法布雷病高危人群筛查策略

超声心动图是识别法布雷病心脏受累的一线非侵入性成像工具，尹立雪教授详细介绍了超声心动图在法布雷病早期筛查中的价值与应用。尹立雪教授指出，当心肌纤维化广泛出现之后再进行ERT治疗为时已晚，提高ERT疗效的关键在于早期诊断法布雷病心肌病变。三维度组织多普勒超声（TDI）显示法布雷病患者心肌速度减低在心肌肥厚之前，是心脏受累的早期征象，因此可作为法布雷病早期筛查的可靠检测工具 [9] 。

图11 尹立雪教授：超声心动图与法布雷病早期诊断

讨论阶段，在董吁钢教授的主持下，尹立雪教授与复旦大学附属儿童医院徐虹教授、浙江大学附属第一医院严卉教授一同探讨了如何提高法布雷病筛查效率。超声心动图对于检出心肌肥厚等法布雷病常见病变具有重要价值，未来应加强培训超声科医生在法布雷病领域的诊断意识及技术水平，这是提高筛查效率的重要一环，在此基础上进一步推广进行酶学、基因检测等实验室检测，最终提高法布雷病的诊断率。

图 12 四位教授以如何提高法布雷病的筛查效率为主题

展开精彩讨论

结语

会议最后，大会主席董吁钢教授表示，通过本次会议，使更多医务工作者对法布雷病的筛查与规范化诊疗有了更多了解与思考，多学科联合管理在法布雷病的筛查、诊疗及长期管理中发挥重要价值，未来应不断完善这个诊疗路径及管理体系，并尽早启动阿加糖酶α等ERT治疗，为我国更多法布雷病患者的生活带来新的色彩！

参考文献：

[1]中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(4):10.

[2]Ortiz A, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.

[3]Beck M, et al. Twenty years of the Fabry Outcome Survey insights achievements and lessons learned from a global patient registry. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):238.

[4]于澈, 王荣. 法布雷病特异性治疗进展[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(4):7.

[5]Moran N. Shire’s replacement enzymes validate gene activation. Nat Biotechnol. 2010,28(11):1139-1140.

[6]Deegan PB. Fabry disease, enzyme replacement therapy and the significance of antibody responses. J Inherit Metab Dis . 2012 Mar;35(2) 227-43.

[7]Beck M et al. Long-term outcomes with agalsidase alfa enzyme replacement therapy Analysis using deconstructed composite events. Mol Genet Metab Rep. 2018;14:31–35.

[8]Hagège A et al. Fabry disease in cardiology practice Literature review and expert point of view. Arch Cardiovasc Dis. 2019;112:278–87.

[9]胡艺川, 尹立雪, 王志刚. 超声心动图在法布里病早期诊断中的应用[J]. 中华超声影像学杂志, 2013, 22(7):4.

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