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“Allis博士的工作引发了一场围绕如何通过染色体结构来对基因进行调控的研究”——Nature期刊讣闻

当地时间2023年1月8日，表观遗传学先驱、2018年拉斯克基础医学研究奖得主Charles David Allis博士在家人的陪伴下安然离世，享年71岁。Allis博士生前就职于美国洛克菲勒大学（The Rockefeller University），担任染色质生物学和表观遗传学实验室的负责人。除了卓越的学术成就以外，Allis博士在生活中是一位谦和的师长。他坚信导师的力量可以塑造科学的未来，其毕生都在为年轻科学家的成长提供支持和帮助。桃李不言，下自成蹊，虽然他已经离去，但他对科学的热爱、对后辈的关爱继续激励着下一代青年学者继续推动科学的边界。

▲Charles David Allis博士（图片来源：参考资料[1]）

Allis博士一直致力于研究染色体结构是如何影响基因表达的，并由此开辟了一个全新的领域。由于其在表观遗传学领域的开创性工作，Allis博士和加州大学洛杉矶分校的Michael Grunstein教授在2018年共同获得了号称“诺奖风向标“的拉斯克基础医学研究奖。未曾想，获奖5年后他便匆匆离世……若非如此，或许未来他将是诺奖的有力竞争者。

2018年拉斯克基础医学研究奖得主（图片来源：The Lasker Foundation官网）

池塘里的小动物

1951年3月22日，Allis博士出生在美国辛辛那提。在家乡完成本科学业后，他最初的计划是去医学院继续深造，但在大四时，一位细胞生物学教授建议他在进入临床之前在实验室先待一段时间，在此期间他对细胞研究着迷了。最终，Allis决定投身生物学研究。

届时，Allis博士对一种单细胞生物体四膜虫有着浓厚的兴趣，他称之为"池塘中的小动物（pond water critter）”。而他所关注的组蛋白研究同样也不是热门领域，Allis博士在四膜虫这样一种没有特殊之处的生物体上进行实验，和组蛋白研究叠加在一起，成为了“冷门中的冷门”。同事们对于他的兴趣点十分不解。对此，洛克菲勒大学的生物化学教授Robert Roeder博士回忆说：“Allis博士的主要工作是在一个奇怪的生物体中进行的，他也因此受到了批评。一名审查Allis博士的基金申请的审查员问他为什么不直接研究‘重要的东西’。”

但Allis博士知道自己在做什么，也没有因为外界的质疑而动摇。既往的研究已经提出，存在着某种通过将乙酰基团附着在组蛋白上而对其进行修饰的蛋白质，而且Allis博士怀疑这种化学修饰参与了对基因表达的调节。如果他的猜测是对的，那么组蛋白绝不仅仅是支撑染色体结构的“线轴”，而是基因组调控的积极参与者。

图片来源：123RF

对于Allis博士来说，四膜虫是一个完美的模式生物，因为其微核中包含了高水平的乙酰化组蛋白和基因表达活动。而最终，他正是在这些“池塘中的小动物”的帮助下，破解了组蛋白化学修饰与基因调控之间的奥秘。

Allis博士成功地纯化了组蛋白乙酰转移酶GCN5，并表明该酶改变了组蛋白末端的一个特定氨基酸的化学修饰。结合加州大学洛杉矶分校Michael Grunstein博士实验室先前的工作——即组蛋白乙酰化修饰参与了基因表达调控，这些研究发现告诉世人，组蛋白不仅仅是染色体的“线轴”，它还是调节基因的重要途径。这一突破性的发现不仅变革了人们对于染色体结构与基因调控之间关系的认识，也让组蛋白的化学修饰成为创新疗法开发的热门靶点。

仅仅在发现组蛋白乙酰转移酶一个月后，Allis博士对一种能从组蛋白中去除乙酰基团的酶进行了表征，此前已有研究报道这种组蛋白去乙酰基酶与酵母中的转录辅抑制物（transcriptional corepressor）有关。之后，包括Allis博士在内的多名学者又陆续发现了组蛋白甲基化、磷酸化和泛素化修饰等现象，并且揭示这些不同的化学修饰可以沉默或增强基因转录、参与染色体动力学活动，比如有丝分裂和减数分裂。

基于已有的研究发现，Allis博士和其他学者共同提出了“表观基因组”的概念——组蛋白修饰构成了“表观基因组”的基础，并且表观基因组可能像DNA一样是可遗传的。这一概念彻底变革了基因调控领域的研究。以往，人们认为组蛋白仅仅是除原核生物之外的所有生物体细胞核中用以包装DNA的“线轴”，其作用不外乎是维持DNA的结构。而Allis博士和Michael Grunstein博士首次向世人揭示，这些染色体的“线轴”在开启和关闭基因表达方面起着关键作用，堪称是基因表达的“开关”。破坏该过程的基因突变可能导致多种疾病的发生，包括自闭症、先天性心脏病、以及各种癌症等等。Allis博士和Michael Grunstein博士的开创性工作极大地推进了科学界关于蛋白质与基因如何相互作用的认识，并为多种疾病的新药物开发奠定了基础。

图片来源：123RF

正如洛克菲勒大学校长Richard P. Lifton教授在悼念词中所说：“Allis博士改变了我们对基因调控的理解，他的研究工作所带来的影响是不可估量的。他证明了组蛋白上特定部位的特殊化学修饰对基因表达有着不同的影响。这些发现对于增进我们对生物学的基本理解产生了深远的影响。”

每个氨基酸都很重要

在谈起Allis博士对科学的热情时，Robert Roeder博士回忆道：“Allis博士知道组蛋白中的每一种氨基酸——他把它们写了出来，并把所有的组蛋白尾部结构和修饰都写在办公室的白板上，这是他的‘圣经’。他对科学充满了热情，总是说‘每个氨基酸都很重要！’”Roeder博士曾担任洛克菲勒大学教师委员会的成员，而当初正是他将Allis博士招募进入洛克菲勒大学任职。

在分离出参与染色体组蛋白乙酰化修饰的关键酶后，Allis博士并没有止步于此，在接下来的几十年里，他和同事们继续在该领域做出许多开创性的发现，加深了人们对于组蛋白中特定位点的化学修饰基团的添加、去除和识别如何促进特定基因的激活或抑制的了解，以及化学修饰如何影响着染色质结构的压缩。Allis博士和其他研究者们的工作已经清楚地表明，如果不考虑组蛋白修饰和其他形式的染色质活性的影响，就无法理解基因调控。

如今，这些表观遗传学机制的发现早已突破四膜虫的物种限制，拓展到了包括人类在内的多种高等生命体中。在人类和实验动物的基因研究中证明，参与染色体组蛋白修饰的酶通常在疾病中发生突变，包括多种形式的癌症——这凸显了Allis博士工作的临床价值。在此基础上，科学家们已经开发出五种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这些药物获得了FDA的批准，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。此外，还有更多的候选药物正在开发中，相信这些药物的面世将造福更多的患者。

已获FDA批准的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂列表

学生们的“科学爸爸”如今已远去

除去顶尖科学家的光环，在生活中，Allis博士是一名幽默风趣的同事，也是一位温和、谦逊的师长，鼓励着年轻后辈们积极追求自己的科学梦想。他指导的众多学生现在是世界上最负盛名的大学和医学院的实验室负责人，并在各自所专注的领域取得突破。

“我们总是开玩笑说，Allis博士对我们来说就像一个科学爸爸。”斯坦福大学HHMI研究员及教授Joanna Wysocka博士追忆道，她于2006年在Allis博士的指导下完成了博士后训练，至今她依旧非常感激Allis博士帮助她开启了职业生涯，并给了她运营自己实验室的信心。Wysocka博士表示，即使学生已离开他的实验室，Allis博士仍在继续给予他们支持，推动学生们的职业生涯发展，并为其创造机会。她将Allis博士描述为学生们的“啦啦队长”，为学生们的发展加油鼓劲，并提供力所能及的帮助。

"他对研究的热情具有感染力，”Wysocka博士说，“他总是说，‘每个氨基酸都很重要’。但他又会补充说，‘但人更重要’。这是他的人生格言。”

Allis博士对于指导、培养下一代青年研究者倾注了大量心血。他钦佩于自己的导师营造刺激和有趣研究环境的能力，这些早期的经历无形中也塑造了他的独特指导风格。他办公室里有一块白板，上面写满了五颜六色的文字，记录着组蛋白的“尾巴”及其化学修饰酶的复杂性。此外，实验室的墙壁上也常年装饰着所有前任和现任实验室成员的照片和纪念品。他开玩笑地称自己为“啦啦队长”而不是PI，他为每一位门下学员、合作者和同事的职业成就由衷地感到开心。这些细微之处无不彰显着他对学生们的关爱和鼓舞。

▲Allis博士正在指导学生（图片来源：参考资料[4]）

Allis博士关心着下一代青年学者的培养和成长，不仅仅局限于自己门下的弟子。为此，他甚至在2017年的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上专门发表了一篇关于担任导师的观点文章。在他看来，学生们绝不是雇员，导师需要积极承担责任并发挥引导作用，放手让学生去解决科学问题。

在文章中，Allis博士写道，“学生和博士后需要的不仅仅是一封‘好的推荐信’，导师需要成为他们的倡导者（advocate），为他们的成功注入心血。当他去世后，曾经与他共事过的同事、或是有幸接受过指导的青年学者们纷纷在社交媒体中发文悼念，分享着无数与Allis博士相处时的温暖瞬间。福克斯切斯癌症中心（Fox Chase Caner Cancer）表观遗传学研究所的主任Johnathan Whetstine博士在Cancer Letters期刊上发表的悼念文章中回忆了他在博士后期间与Allis博士第一次见面的场景。彼时Allis博士已经是行业权威，在演讲结束后被众人包围着。尽管周围都是兴奋的听众，但Allis博士还是注意到了他，并邀请其一起前往他议程上的下一站目的地。期间Allis博士认真倾听并回答了他许多问题，这件小事在多年后依然让他印象深刻，他第一次感受到了这位学术前辈的谦和个性以及他对青年学者的关心。

遵照Allis博士对培养下一代科学家的关爱，他的家人在洛克菲勒大学设立了大卫·艾利斯导师基金（C. David Allis Mentorship Fund for Young Scientists），旨在为有志于从事表观遗传学科学研究的青年科学家们提供支持。

在Allis博士的职业生涯中，他荣誉等身，几乎斩获了生物医学领域的所有重量级奖项，其中包括2022年阿尔巴尼医学中心医学和生物医学研究奖（Albany Medical Center Prize in Medicine and Biomedical Research）、2018年拉斯克基础医学研究奖、2015年生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）等等。此外，他还曾任美国国家科学院、美国国家医学科学院、美国艺术与科学院院士，以及法国科学院院士。

如今，斯人已去，但他对后辈的关爱和提携，对于攻克组蛋白修饰相关疾病的贡献将一直被世人铭记，无数青年学者们将追随他的脚步，继续在科学领域奋斗。

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参考资料：

[1] C. David Allis (1951–2023)，Retrieved March 6th, 2023, from https://www.nature.com/articles/d41586-023-00346-0

[2] Remembering a pioneer of chromatin biology，Retrieved March 6th, 2023, from https://www.rockefeller.edu/news/33490-remembering-a-pioneer-of-chromatin-biology/

[3] David Allis, researcher whoexplored ‘on-off’ switch ingenes, dies at 71，Retrieved March 6th, 2023, from https://www.washingtonpost.com/obituaries/2023/01/21/david-allis-genes-medicine-dies/

[4] Downey, Philip. “Profile of C. David Allis.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 103,17 (2006): 6425-7. doi:10.1073/pnas.0602256103

[5] C. David Allis, pioneer of chromatin biology and epigenetics, dies at 71，Retrieved March 6th, 2023, from https://cancerletter.com/obituary/20230120_3/

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