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佳例生辉第八期：患有多种糖尿病合并症且伴有肾脏功能损伤，既往使用多种口服降糖药+基础胰岛素降糖效果均不佳的中老年男性患者，将基础胰岛素治疗方案优化为双胰岛素治疗方案，最终实现了平稳控糖、注射灵活、减轻患者用药负担的治疗目标，为患者带来多重获益。
病例介绍
患者，男，57岁。
主诉：口干、多饮、多尿23年，加重3年。
现病史：患者23年前出现口干、多饮、多尿，体重减轻10kg，当地诊断“2型糖尿病 （T2DM） ”，予“二甲双胍0.5g 每日三次 （TID） ”控制血糖，空腹血糖 （FPG） 6-7mmol/L，餐后血糖 （PPG） 9-10mmol/L。
16年前血糖控制不佳，FPG及PPG＞10mmol/L，联合胰岛素治疗仍无明显改善。
11年前出现双眼视物模糊。
3年前出现手足麻木、疼痛，FPG 14-16mmol/L，PPG 19-27mmol/L。近期门诊调整降糖方案为“二甲双胍1g 每日两次 （BID） ，阿卡波糖0.1g TID，吡格列酮30mg 每日一次 （QD） ，度拉糖肽1.5mg 每周一次 （QW） ，德谷胰岛素40U QD”，测FPG 8-9mmol/L，PPG 15-20mmol/L。
近1年因双眼渐近性视力下降，眼科诊断为“糖尿病视网膜病变 （OU） （1）黄斑水肿 （OU） （2）全视网膜激光光凝术后 （OU） ”。
近半年，患者无头晕、头痛，无气促，无四肢乏力，无间歇性跛行，无肢体水肿，食欲可，精神、睡眠可，有夜尿1次/天，少许泡沫尿，大便1次/日，为黄色成形软便，近1年体重增加约5kg。
既往史：11年前因“白内障”行“右眼人工晶体植入术”，术后恢复良好。10年前因“肾结石”于外院行碎石术 （具体不详） ，术后恢复良好。6年前诊断为“高血压”，最高血压156/95mmHg，现口服“氨氯地平贝那普利10mg QD+比索洛尔5mg QD”，未规律监测血压。6年前诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病”，现口服“硫酸氢氯吡格雷片50mg QD，非诺贝特0.25g QD”。4年前外院诊断为“高尿酸血症并急性痛风性关节炎”，不规律服用“别嘌醇、苯溴马隆、非布司他”。近1年自诉偶有发作性右上腹疼痛，我院肝胆外科诊断为“胆囊泥沙样结石、多发肾结石”。否认输血史，否认肝炎、结核等急性传染病史，否认过敏史，否认传染病史，预防接种史不祥。
个人史：无吸烟、饮酒嗜好；否认特殊药物服用史；否认不洁性交史。
婚育史：已婚已育，育2子1女，配偶及子女体健。
家族史：家族中母亲、姐姐、哥哥均有糖尿病病史，均为中年发病。否认其他家族性遗传病病史。
入院查体：
基础情况：
其他情况：呼气无烂苹果味，皮肤湿润，眼眶无凹陷；心、肺、腹部查体无明显异常；双下肢无水肿；双侧足背、胫后动脉搏动正常、对称；双下肢浅感觉对称、皮温对称；四肢肌力、肌张力正常；膝反射、跟腱反射正常、病理反射未引出。
入院前辅助检查：指尖随机血糖13.9mmol/L，指尖糖化血红蛋白 （HbA1c） 10.8%。
一般检查：
注：白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）、中性粒细胞（NEUT）、葡萄糖（GLU）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr)、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒表面抗体（抗-HBs)
胰岛功能评估：
2021-08-16 C肽 （0小时） ：682pmol/L
2021-08-18 标准馒头餐试验+C肽释放试验：
糖尿病肾脏损害评估：
尿微量白蛋白排泄率：53.9μg/min；
尿量 （24小时） 1.696L，尿蛋白 （24小时定量） 0.407g/24h；
估计肾小球滤过率 （eGFR） ：37.97 ml/ （min*1.73m2） ；
Cr：172μmol/L。
糖尿病视网膜病变评估：
眼科诊断：
1.人工晶体眼青光眼 （OU） ；
2.糖尿病视网膜病变 （DR） [抗VEGF术后OU，全视网膜光凝术（PRP）后OU] ；
3.中度非增殖性DR （NPDR，光凝后OU） 。
糖尿病周围神经病变评估：
神经传导速度：多发性周围神经损害。
心脏及周围大血管相关检查：
血管彩超：
1、双侧颈动脉内中膜局限性增厚 [1.0mm（右侧），0.8mm（左侧）] ，血流通畅，未见明显斑块及狭窄；
2、双侧髂外动脉、股浅动脉、腘动脉、胫前动脉、胫后动脉、腓动脉、足背动脉：硬化声像，血流通畅，管腔未见明显狭窄；
3、双侧髂外静脉、股总静脉、股静脉、股深静脉近心段、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉、足背静脉、小隐静脉及大隐静脉：血流通畅，未见栓塞及反流；
4、双侧小腿肌间静脉及内侧穿静脉未见增宽。
心脏彩超：
1、二尖瓣、三尖瓣及肺动脉瓣轻微返流；
2、左室收缩功能正常；
3、射血分数 （EF） 73%。
其他检查：
胸部正侧位：心肺未见明确异常；
心电图：窦性心律，T波改变：Ⅱ、Ⅲ、aVF低平、双向；
腹部、泌尿系超声：
1、弥漫性肝病声像，考虑中度脂肪肝；
2、双肾小结石；双肾肾内囊性异常回声，考虑肾钙乳症囊肿，其它疾患待排；
3、前列腺增生症声像；
4、胆囊、胆管、脾、胰、输尿管、膀胱：未见明显结石或占位病变。
临床诊断：
2型糖尿病伴有多个并发症
糖尿病周围神经病变
糖尿病周围血管病变
糖尿病肾病 （G3bA2）
糖尿病视网膜病变 （OU）
全视网膜激光光凝术后 （OU）
人工晶体眼 （OU）
原发性高血压 （1级很高危组）
冠状动脉粥样硬化性心脏病
血脂异常
高低密度脂蛋白胆固醇血症
高甘油三酯血症
高尿酸血症
中度脂肪肝
双侧肾结石
双侧肾囊肿
前列腺增生
治疗经过：
入院后予胰岛素泵降糖，依据血糖调整胰岛素剂量，血糖相对稳定，评估胰腺β细胞功能及相关并发症后，予停用胰岛素泵。
治疗方案维持原“度拉糖肽 1.5mg QW 皮下注射 （IH） 、比格列酮 30mg QD、伏格列波糖 0.3mg TID”，胰岛素泵改为“德谷门冬双胰岛素 早32U 晚30U”降糖治疗，另予降压、调脂、营养神经治疗。
注：TIR：葡萄糖目标范围内时间
院外随访
治疗方案：德谷门冬双胰岛素早36U 晚34U，IH；吡格列酮 30mg，QD；伏格列波糖 0.3mg，TID；度拉糖肽注射液 1.5mg QW，IH。
血糖谱（mmol/L）
后规律门诊随诊，自诉血糖控制可，发生一次低血糖反应。
医生分享
医学界：该患者有何特点，您是如何根据这些特点为患者进行治疗方案的选择及调整的？
孙侃医生
该患者病史长达23年，既往用药复杂，使用过3种口服降糖药 （二甲双胍、阿卡波糖、吡格列酮） 、胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 度拉糖肽联合基础胰岛素进行降糖治疗，但血糖控制依旧不佳。同时，患者本身是一位家庭条件较好的商务人士，抗拒注射次数较多的方案，不愿接受基础-餐时胰岛素治疗。综合患者以上特点，我们希望为患者选择在减少胰岛素注射次数的同时，又能助力血糖平稳达标的治疗方案。基于此，德谷门冬双胰岛素不失为一理想“武器”。
德谷门冬双胰岛素是由70%的超长效德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素组成的创新制剂，两种成分互不干扰，独立发挥德谷胰岛素长效平稳无峰降糖优势和门冬胰岛素快速降糖作用，兼顾FPG与PPG控制[1,2]。
针对该类型患者，相比于基础胰岛素+口服降糖药治疗方案，德谷门冬双胰岛素治疗方案可以更好地控制PPG；相比于预混胰岛素，德谷门冬双胰岛素治疗方案可以避免“肩效应”发生；相比于每日四针的强化方案，在疗效相似的基础上，德谷门冬双胰岛素注射总剂量更少、注射次数更少，方案更加简化。
结合患者诉求和德谷门冬双胰岛素的优势，我们认为，德谷门冬双胰岛素是适合该患者的治疗药物，故而在胰岛素泵强化治疗后，选择了该药物作为后续的长期降糖方案。通过德谷门冬双胰岛素治疗，患者FPG已降至6.6mmol/L，PPG已降至9.7mmol/L，在后续的治疗中，血糖也保持稳定下降，且仅仅发生一次低血糖反应。
医学界：结合本病例，请您分享下从胰岛素泵强化治疗方案到德谷门冬双胰岛素治疗方案，其剂量该如何转换？
孙侃医生
该患者FPG及PPG均大于10mmol/L，面对这样的患者，使用基础胰岛素或预混胰岛素治疗，通常无法在短期内解除患者的高糖毒症。为了更快地降低患者血糖水平，同时解除高糖毒症状态、缩短住院周期，在此类患者入院初期，我们往往会选择使用胰岛素泵或者“三短一长”的强效降糖方案。但此方案并非长久之计，在患者FPG稳定维持在小于10mmol/L水平后，我们就要重新评估患者的胰岛功能，结合患者个体化情况选择后续降糖药物。
胰岛素泵是模拟生理性胰岛素分泌模式而设计的装置，是降糖手段里相对来说节省胰岛素剂量的一种治疗方案。临床上许多患者在应用胰岛素泵进行转换治疗后，可能会造成胰岛素用量增加的情况。然而该病例患者合并肾脏功能损伤，慢性肾脏病已经达到3b期，增加胰岛素用量将会加重肾脏的代谢压力，与此同时，我们也从该患者的既往病史中发现，包括二甲双胍在内的多种口服降糖药物均无法良好地控制患者血糖。因此，我们治疗需求旨在长期良好的血糖控制、易于执行的降糖方案以及减少注射次数。
《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识 （2021年版） 》中[3]提及，强化治疗期间使用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注方案 （CSII） 的患者，可转换为德谷门冬双胰岛素BID治疗。推荐剂量为：早餐前德谷门冬双胰岛素剂量=CSII早餐前剂量+ （6:00-18:00的基础率） +CSII午餐前剂量；晚餐前德谷门冬双胰岛素剂量=CSII晚餐前剂量+ （18:00-6:00的基础率） ，临床上可依据患者个体和临床情况可在此剂量基础上减少10%-20%。
德谷门冬双胰岛素在临床应用过程中，注射次数与剂量选择相对灵活，面对本次分享的病例，我们最初采用德谷门冬双胰岛素早30U、晚30U的方案。但在使用过程中，我们会根据患者睡前的血糖水平，随时调整晚餐前的注射剂量，如若患者睡前血糖＜8mmol/L，晚餐前的德谷门冬双胰岛素注射可相应减少4-6U，以尽量避免胰岛素治疗引发的低血糖风险。
医学界：在治疗过程中，患者一直进行TIR监测，这具有怎样的意义？TIR的目标值如何？本病例通过治疗TIR控制如何？
孙侃医生
血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分，被广泛应用于临床。然而，自我血糖监测 （SMBG） 无法精细反映全天血糖的波动变化，HbA1c反映了近3个月的平均血糖，但无法提供关于低血糖、高血糖 （包括时间、严重程度、频次） 及血糖波动频次等重要的血糖信息[4]。此外，HbA1c不能反映血糖变异，即便HbA1c水平完全相同，不同患者间血糖波动仍存在较大差异，这种差异可以导致不同的临床结局，血糖波动越大，患者预后越差[5-8]。
持续葡萄糖监测技术 （CGM） 的发展开启了血糖监测新时代，符合血糖管理新理念[4]，是HbA1c的重要补充[9]。在CGM监测的参数中， TIR 备受关注，它代表葡萄糖处于目标范围内 （通常定义为3.9~10.0mmol/L） 的时间百分比，既关注血糖的平均值亦关注“高值”、“低谷”的平稳性。故而在患者治疗期间，我们一直对TIR进行监测。研究已证实，TIR与糖尿病并发症密切相关[10]，同时，TIR越低，糖尿病危重症患者死亡风险越大[11]。因此，《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》[12]推荐，T2DM患者的TIR控制目标为>70%。
在本次分享的病例里，患者在转换德谷门冬双胰岛素治疗后，TIR持续上升，在最近一次的监测中，TIR已然超过70%。另外，在后续的院外随访过程中，患者血糖稳定达标，低血糖发生风险也未见增加。由此可见，德谷门冬双胰岛素治疗为该患者带来了优效的血糖管理。
总结
孙医生分享的患者为57岁的中老年男性，糖尿病长期血糖控制不佳，合并多种相关并发症。入院时，FPG、PPG、HbA1c均较高。面对这种情况，治疗团队决定先为患者进行CSII强化治疗，快速减轻高糖毒性。考虑到德谷门冬双胰岛素能兼顾患者的FPG和PPG，更好地模拟生理胰岛素分泌，并且相较于较基础-餐时胰岛素注射方案，在控糖程度相似的情况下注射次数更少，提高了患者的依从性，于是治疗团队将治疗方案优化为德谷门冬双胰岛素。在转换德谷门冬双胰岛素治疗后，患者血糖控制稳定，且TIR提高至73%。德谷门冬双胰岛素在减轻患者用药负担的同时，最终实现平稳控糖，改善患者预后。
孙医生完整病例讲解内容，详见下方视频：
专家简介
孙侃
中山大学孙逸仙纪念医院 内分泌内科
医学博士，副教授，副主任医师，硕士研究生导师
中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组委员
中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组委员
广东省医学会内分泌学分会青年委员
参考文献：
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[3]《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会. 2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识(2021年版) [J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(1): 11.
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[12]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版) [J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 95.
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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