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盐酸凯普拉生片是一类具有更高的粘膜愈合率的P-CAB，尤以严重的人群更优。

GERD疾病概述

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管引起反酸、烧心等症状，反流也可引起口腔、咽喉、气道等食管邻近的组织损害，出现食管外表现，如哮喘、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、声嘶、咽喉炎和牙蚀症等[1]。

根据反流是否导致食管黏膜糜烂、溃疡，分为反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和非糜烂性反流病（nonerosive reflux disease，NERD）。其中NERD最常见[1]。

GERD全球平均患病率为13.98%，西方国家发病率较高[2,3]；中国患病率为12.5%，约1/3为反流性食管炎[4]。

GERD的病因众多，包括肥胖，吸烟，饮酒，浓茶、油腻饮食、便秘、辛辣饮食，食管裂孔疝，食管下括约肌松弛等，以及一些精神心理因素，如慢性应激状态、焦虑等。有些药物也与GERD发生相关，如非甾体消炎药、硝酸甘油等[3,5]。

GERD发病机制复杂，其发生与胃酸、胃蛋白酶及胆汁等反流物刺激食管有直接关系，多种因素可导致食管下括约肌功能障碍，从而导致异常反流[1,6]。

GERD的临床表现多种多样，烧心和反流是最常见的典型症状；胸痛、上腹烧灼感、上腹痛、上腹胀、嗳气等为其不典型症状。GERD不仅影响患者生活质量，而且增加患者食管炎、食管狭窄、Barrett食管和食管腺癌的发病风险[3,7]。

GERD的治疗目标是缓解症状、治愈食管炎、提高生活质量、预防复发和并发症。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）或钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）是治疗GERD的首选药物，单剂量治疗无效可改用双倍剂量，一种抑酸剂无效可尝试换用另一种。 疗程为4~8周初治首选[3]。由于本病常见直接损伤因素为胃酸及胃蛋白酶，抑制胃酸成为基础治疗药物。

黏膜愈合和抑酸正相关

GERD的抑酸标准是要求pH>4持续每天18h以上，连续8周[8]

研究显示，pH>4每日维持达21.6h，持续4周或pH>4每日达18h，持续8周，预测黏膜愈合率为100%；在24小时内将pH值维持大于4超过23h，可能会获得最高的黏膜愈合率；黏膜愈合率与pH＞4的每日维持时间之间存在线性关系（图1）[9,10,11]。

图1. 抑酸强度与黏膜愈合率成正相关

传统抑酸药PPI，无法满足酸相关疾病的高抑酸标准，且人群差异大

1)需要餐前给药，在酸性条件下很容易失活（不稳定性）；

2)血浆半衰期为60-90min（半衰期短），无法实现24h长效抑酸，夜间酸突破未解决（非持久性）；

3)仅抑制激活状态的H+/K+-ATP酶（抑酸作用弱）；

4)传统的PPIs需要3-5天时间才能达到充分药理作用（起效慢）；

5)代谢受CYP2C19基因多态性影响（人群差异大）；

6)与其它药物相互作用明显：PPI可通过抑制胃酸分泌或抑制药物代谢相关酶而干扰其他药物的代谢和效应[12]。

凯普拉生具有强效持久的抑酸效果

在健康志愿者中进行的I期研究显示，凯普拉生剂量在10-60mg之间时显示出非常强的、剂量依赖性的胃酸抑制作用，20mg后达到平台期。在健康受试者连续给药7天后，20mg剂量组24小时内pH>4的时间百分比为98.3%[13]。凯普拉生对H+-K+-ATP酶活性的抑制作用比兰索拉唑强约250倍[14]。

在动物实验中，凯普拉生与H+-K+-ATP酶紧密结合，凯普拉生在3h内即可抑制60%的胃酸分泌，抑制作用持续48h以上。这些结果表明，与兰索拉唑相比，凯普拉生表现出更强和更持久的抗分泌作用[14]。

P-CAB vs PPI黏膜愈合情况

凯普拉生的III期研究，评价了凯普拉生用于反流性食管炎患者（RE）的有效性和安全性。该研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照研究，在中国44家中心进行，旨在探讨凯普拉生治疗内窥镜确诊的RE患者的疗效和安全性非劣效于兰索拉唑。主要疗效终点：治疗后8周的愈合率。次要疗效终点：治疗4周的愈合率。

研究结果

1)PPS分析显示，凯普拉生组8周的愈合率明显高于兰索拉唑组（99.1% vs 92.7%；差异:6.1%；P=0.018；表1）。

表1. 8周治疗期间RE的内镜愈合率符合方案集（PPS）

2)凯普拉生组的药物相关不良反应与兰索拉唑组无明显差异。

3)凯普拉生在重度RE人群中具有明显优势。

亚组分析显示，LA分级为C/D级的凯普拉生组和兰索拉唑组4周愈合比例分别为66.67%和60.87%（PPS），8周分别为95.24%和78.26%（FAS）以及95.24%和78.26%（PPS），凯普拉生具有明显优势（图2）[15]。

图2. 4或8周，LA患者分级为C/D级的黏膜愈合率（PPS）

综上所述，盐酸凯普拉生片是一类具有更高的粘膜愈合率的P-CAB，尤以严重的人群更优。在GERD的治疗中显示出等同于或优于传统PPI的抑酸疗效，为GERD治疗面临的挑战提供了新的选择。

2023年2月15日，由复星医药独家商业化的首款国产自主研发的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）盐酸凯普拉生片（商品名：倍稳）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于十二指肠溃疡（DU）和反流性食管炎（RE）的治疗。

此前，该产品的两项多中心、随机、双盲、对照的III期临床研究均达到主要终点。每日口服一次20mg盐酸凯普拉生片，94.44%的受试者6周内经内镜检查十二指肠溃疡愈合；95.80%的受试者8周内经内镜检查反流性食管炎愈合。此外，在基线LA分级为C/D级的人群中，盐酸凯普拉生片和兰索拉唑的黏膜愈合率分别为91.67% 和 80.00%[15]。

研究表明，盐酸凯普拉生片口服后迅速起效，且可强效持久抑酸，安全性好。相对于PPI类药物，具有抑酸效力更强、更快、更持久、更稳定的特点，首剂即可达到更大抑酸效果。

参考文献：

[1]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,等. 胃食管反流病基层诊疗指南(实践版·2019)[J]. 中华全科医师杂志,2019,18(7):642-646.

[2]Nirwan JS, Hasan SS, Babar ZU, Conway BR, Ghori MU. Global Prevalence and Risk Factors of Gastro-oesophageal Reflux Disease (GORD): Systematic Review with Meta-analysis. Sci Rep. 2020 Apr 2;10(1):5814.

[3]中华医学会消化病学分会. 2020年中国胃食管反流病专家共识[J]. 中华消化杂志,2020,40(10):649-663.

[4]屈坤鹏,成晓舟.我国部分地区胃食管反流病患病率的Meta分析[J].中华胃食管反流病电子杂志,2015,2(01):34-44.

[5]张玲,邹多武. 胃食管反流病的流行病学及危险因素[J]. 临床荟萃,2017,32(1):1-4.

[6]Savarino V, Marabotto E, Zentilin P, Demarzo MG, de Bortoli N, Savarino E. Pharmacological Management of Gastro-Esophageal Reflux Disease: An Update of the State-of-the-Art. Drug Des Devel Ther. 2021 Apr 19;15:1609-1621.

[7]Broderick R, Fuchs KH, Breithaupt W, Varga G, Schulz T, Babic B, Lee A, Musial F, Horgan S. Clinical Presentation of Gastroesophageal Reflux Disease: A Prospective Study on Symptom Diversity and Modification of Questionnaire Application. Dig Dis. 2020;38(3):188-195.

[8]Colin-Jones, D G. “Acid-related disorders: what are they?.” Scandinavian journal of gastroenterology. Supplement vol. 155 (1988): 8-11. doi:10.3109/003655288090962722.

[9]Hunt, R H. “The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastro-oesophageal reflux disease.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 9 Suppl 1 (1995): 3-7.

[10]Bell, N.J.V., Burget, D., Howden, C.W., Wilkinson, J., and Hunt, R.H. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 51(suppl 1):59-67, 1992.

[11]Armstrong, D. “Review article: gastric pH -- the most relevant predictor of benefit in reflux disease?.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 20 Suppl 5 (2004): 19-26; discussion 38-9. doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02140.x.

[12]牛春燕,罗晓春.钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病中的应用[J].世界华人消化杂志,2021,29(08):383-388.

[13]Jiangsu Carephar Pharmaceutical. Keverprazan hydrochloride tablets: Chinese prescribing information [Chinese]. 2023.

[14]Tan ND, Liu XW. Efficacy of keverprazan for duodenal ulcer: A phase II randomized, double-blind, parallel-controlled trial. J Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov;37(11):2060-2066. doi: 10.1111/jgh.16000. Epub 2022 Sep 16.

[15]Chen, Songfeng et al.“The efficacy and safety of keverprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, in treating erosive oesophagitis: a phase III, randomised, double-blind multicentre study.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 55,12 (2022): 1524-1533. doi:10.1111/apt.16959.

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