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柳叶刀预印本发表重磅研究：二甲双胍显著降低新冠后遗症发生风险！

二甲双胍自问世以来，以其有效、安全、经济的优势，成为临床上常用的降糖药物之一，其临床药用价值不断被发掘[1]。多年来，随着其良好的临床反馈，人们逐渐发现它除了降糖外，还有改善血脂、保护心血管、抗肿瘤、改善认知障碍等作用[1-4]。

而自新冠大流行以来，又不断有研究发现二甲双胍对新冠感染的治疗效果。

二甲双胍治疗新冠有证可循，可降低新冠早期患者重症风险

2022年8月，美国明尼苏达大学的研究人员在国际顶级期刊《新英格兰杂志》发布了一项临床随机对照研究 （RCT） ——COVID-OUT[5]，结果提示，新冠早期患者（绝大多数没有合并糖尿病）应用二甲双胍治疗有助于降低因新冠导致的急诊就诊、住院或死亡风险。

该研究为随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验，采用2×3析因设计。研究共纳入1323例超重/肥胖的新冠门诊患者，中位年龄46岁 （范围30~85岁） ，中位BMI 30 kg/m2，52.2%患者已接种新冠疫苗。患者随机接受二甲双胍、氟伏沙明、伊维菌素中的一种，或二甲双胍+氟伏沙明，或二甲双胍+伊维菌素，或安慰剂治疗。

研究主要终点为在14日内进展为新冠重症，定义为低氧血症 （家庭血氧测定的氧饱和度≤93%） 、急诊就诊、住院或死亡的复合终点。

通过对主要终点中的医疗成分进行次要分析，发现二甲双胍可显著降低因新冠急诊就诊、住院或死亡风险达42%（OR 0.58，95%CI：0.35~0.94）。此外该研究还发现，伊维菌素或低剂量氟伏沙明治疗没有积极作用（图1）。

既往发现二甲双胍可能的新冠获益均以观察性研究为主，此项随机对照研究为二甲双胍在新冠治疗中的可能作用提供了更有力的循证支持。尽管临床上二甲双胍主要用作降糖药，但该研究纳入的患者绝大多数 （97%以上） 没有合并糖尿病，这拓宽了其新冠获益的可能人群。

二甲双胍对新冠的药用价值再挖掘，或可降低新冠长期后遗症发生率

新冠后遗症也被称为“长新冠”[6]，世界卫生组织将其定义为：在新冠感染后3个月依然存在症状，至少持续2个月，并且无法用其他诊断来解释。研究显示最常见的5种长期影响分别是疲劳 （58%） 、头痛 （44%） 、注意力障碍 （27%） 、脱发 （25%） 、呼吸困难 （24%） [7]。到如今，新冠后遗症已经成为人类不得不面对的一个大问题。许多专家都在寻找降低长新冠发生的方法。

因此，2023年3月6日，研究人员更新了COVID-OUT研究的随访结果，目前在该结果已发布在《柳叶刀》的预印本[8]。研究结果显示：二甲双胍或可降低新冠长期后遗症发生率。

该研究对COVID-OUT研究中的患者进行了为期300天的随访，以确定是否可以预防新冠后遗症。

研究中，二甲双胍组共服用14天二甲双胍，第一天500mg；之后每天两次500mg，持续4天；后9天，早上500mg，晚上1000mg。

随访期间，二甲双胍组长新冠发生率为6.3%，对照组为10.6%，与对照组相比，二甲双胍降低42%新冠后遗症风险，绝对风险降低了4.3%。如果在出现症状的4天之内就使用二甲双胍，降低新冠长期后遗症的风险达63%（图2）。氟伏沙明和伊维菌素并没有减少长新冠状后遗症的风险。这一发现对长新冠防治具有重要意义。

图2 二甲双胍对长新冠的治疗效果

对于二甲双胍降低长新冠风险的机制，作者表示，从试验和临床前数据中得知[9,10]，二甲双胍可抑制新冠病毒，还具有抗炎作用，二甲双胍还被证明可以提高T细胞免疫力等。另外，作者认为，长新冠是一场重大的公共卫生事件，可能会产生持久的健康、心理后遗症，尤其是特定群体中，而二甲双胍是安全、低成本且可广泛使用。

重要的是，研究的数据是在Omicron大流行期间记录的，并且研究样本中大约有50%接种了疫苗，结果更接近大流行的现状。同时，该试验数据足以支持在临床实践中推荐二甲双胍：首先，这是第一个被RCT研究证实的预防新冠长期后遗症有效的药物；其次，二甲双胍成本低，副作用风险低。

小结

受长新冠影响的组织或器官有许多，且形式多样，机制复杂，影响深远，发生率高。遗憾的是，目前还没有明确的治疗长新冠的有效方法。

COVID-OUT研究发现二甲双胍可显著降低因新冠急诊就诊、住院或死亡风险，经随访，又发现了二甲双胍对长新冠的预防价值，但这一新发现尚未通过同行评审。如若二甲双胍在长新冠中的预防作用进一步被证实，以其“价格低廉、安全性高”的特点，或将改写现有的临床实践流程，以降低新冠后遗症对新冠康复者的影响。

参考文献：

[1]高英为. 二甲双胍对精神分裂症肥胖患者胰岛素抵抗及脂代谢的影响 [J]. 继续医学教育, 2020, 34(7): 3.

[2]孙培培, 王桂花, 高丹. 二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征并不孕症的临床疗效及其对患者内分泌的影响 [J]. 2022, (3).

[3]杨高中, 孙夏林, 杨生晟, et al. 二甲双胍辅助治疗非酒精性脂肪肝的临床效果 [J]. 中国当代医药, 2020, 27(2): 3.

[4]SAMARAS K, MAKKAR S, CRAWFORD J D, et al. Metformin Use Is Associated With Slowed Cognitive Decline and Reduced Incident Dementia in Older Adults With Type 2 Diabetes: The Sydney Memory and Ageing Study [J]. Diabetes Care, 2020, 43(11): 2691-701.

[5]BRAMANTE C T, HULING J D, TIGNANELLI C J, et al. Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19 [J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(7): 599-610.

[6]ANTONIOU K M, VASARMIDI E, RUSSELL A M, et al. European Respiratory Society statement on long COVID follow-up [J]. Eur Respir J, 2022, 60(2).

[7]LIU Y H, CHEN Y, WANG Q H, et al. One-Year Trajectory of Cognitive Changes in Older Survivors of COVID-19 in Wuhan, China: A Longitudinal Cohort Study [J]. JAMA Neurol, 2022, 79(5): 509-17.

[8]Outpatient treatment of Covid-19 and the development of Long Covid over 10 months: A multi-center, quadruple-blind, parallel group randomized phase 3 trial. [J]. 2023.

[9]CHEN Y, YANG D, CHENG B, et al. Clinical Characteristics and Outcomes of Patients With Diabetes and COVID-19 in Association With Glucose-Lowering Medication [J]. Diabetes Care, 2020, 43(7): 1399-407.

[10]HUI S, COWAN A J, ZENG X, et al. Quantitative Fluxomics of Circulating Metabolites [J]. Cell Metab, 2020, 32(4): 676-88.e4.

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