美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组：新型环丁二烯试剂用于分子间[4+2]环加成反应|中间体|双环|烯烃|环丁二烯|美国斯坦福大学|试剂

导读

近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组开发了一种新型的环丁二烯试剂（二乙基二氮杂双环己烯二甲酸酯），其可与一系列缺电子烯烃进行分子间的[4+2]环加成反应。同时，通过dipiperamide G的三步全合成以及产物的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c01591）。

正文

环丁二烯（1）是一种具有价值的合成砌块，可用于构建具有张力的碳氢化合物。目前，化学家们已利用钯、镍和钴制备了金属稳定的环丁二烯加合物，其中环丁二烯-三羰基铁（2）是最主要的配合物。2氧化后生成环丁二烯（1），通过进一步的二聚化后，可生成syn-[3]-ladderdiene（3）。同时，1还可以进行分子间或分子内的[4+2]环加成反应，生成双环己烯产物4和5（Figure 1A）。值得注意的是，Snapper课题组研究表明，分子内[4+2]环加成优先于亲二烯体（dienophiles）甚至二烯烃的均二聚（homodimerization），而分子间[4+2]环加成需使用缺电子的亲二烯体。然而，使用铁-环丁二烯配合物（2）制备环丁二烯（1）也存在一些缺点，如制备过程繁琐、使用有毒的试剂、收率低、使用超化学计量的重金属氧化剂等。Masamune课题组首次利用二氮杂双环己烯6生成活性的环丁二烯（1），但从2制备6的过程也过于繁琐（Figure 1B）。受此启发，作者假设，二烷基二氮杂二环己烯二羧酸酯（8）可水解生成氧化还原活性酯9。随后，9经双电子氧化和双重脱羧反应后，生成中间体7。7释放氮气后，即可生成环丁二烯（1）（Figure 1C）。近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组开发了一种新型环丁二烯试剂（8a），其可与一系列缺电子烯烃进行分子间的[4+2]环加成反应（Figure 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以8a作为底物，先于KOH/EtOH条件下进行水解反应，随后在PhI(OAc)2/H2O条件下与富马酸二乙酯进行分子间[4+2]环加成反应，可以73%的分离收率得到双环己烯产物10a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对烯烃底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列不同烷基取代的对称烯烃底物，均可与8a顺利反应，获得相应的产物10a-10g，收率为35-89%。其中，对于产物10c，前期的文献需7步才能合成。其次，一系列非对称取代的烯烃底物，也可与8a顺利反应，获得相应的产物10h-10j和10m-10q，收率为37-61%。此外，一系列对称的环状烯烃底物，也与体系兼容，获得相应的产物10k-10l，收率为75-96%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对8a的合成进行了扩展（Scheme 1）。以市售的2-吡喃酮11与偶氮二甲酸二乙酯12作为初始底物，在甲苯溶剂中100 °C加热反应，可以53%的收率得到二氢哒嗪13。13在350 nm光辐射下进行4π电环化反应，可以71%的收率得到目标产物8a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Dipiperamide G的全合成（Scheme 2）。Dipiperamide G（14）是一种二酰胺类天然产物，从东南亚的Piper retrofractum果实中分离出来，对5178Y小鼠淋巴瘤细胞表现出适度的细胞毒性。烯烃衍生物di(piperidyl)fumarate在上述的标准条件下反应，可以85%的收率得到关键的中间体10f。10f在OsO4/NMO/PhI(OAc)2条件下进行氧化断裂，可生成二醛中间体，其可与三苯基膦氢溴酸盐在NaHMDS /THF条件下进行双重Wittig烯化反应，以两步32%的总收率得到dipiperamide G（14）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

后期衍生化实验的研究（Scheme 3）。首先，10a在H2/Pd/C条件下进行氢化反应，可以91%的收率得到环己烷衍生物15。10a在水合肼/PhI(OAc)2条件下进行还原反应，可以91%的收率得到双环己烷衍生物16。10a在m-CPBA条件下进行环氧化反应，可以76%的收率得到环氧化物17。17在BHT条件下进行热裂解反应，可以95%的收率得到氧杂䓬衍生物18，syn:anti为2:1。10a与乙烯可进行开环交叉复分解以及Cope重排反应，可以55%的收率得到环辛二烯19。10a在Grubbs-III条件下进行开环复分解聚合反应，可以65%的收率得到聚合物20。10a与六氟苯在254 nm日光照射条件下进行光化学环加成/电环闭合串联反应，可以45%的收率得到多氟化合物21。10a与四氯噻吩二氧化物进行Diels-Alder环加成反应，可以82%的收率得到多氯化合物22。其次，以8a可与Br2进行双溴化反应，生成二溴中间体23。23在使用DBU进行消除反应，可以两步48%的总收率得到单溴化合物24。24与富马酸二乙酯在标准条件下反应，可以70%的收率生成溴代环丁烯26a和26b的混合物，比例为2:1。