基于极性转换策略形式上实现电性不匹配的烯烃自由基加成反应

通过分子间烷基自由基与烯烃加成构建碳碳键，作为有机合成中极为重要的合成方法，广泛应用于各类化学结构的构建。然而，在烯烃的自由基加成反应中，电性匹配是反应顺利进行的先决条件。除非涉及特殊的亲电自由基，通常极性匹配要求限制底物为缺电子烯烃，因此也限制了该反应的一些应用范围。为解决该问题，诺丁汉大学的Mattia Silvi小组通过极性转换策略，形式上克服电子效应限制，通过烯基硫鎓离子与碳中心自由基加成产物的二次原位亲核转化，构建传统方法无法实现的富电子烯烃烷基自由基加成产物。相关工作以“Polarity TransductionEnables the Formal Electronically Mismatched Radical Addition to Alkenes”为题发表在顶级化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

烯烃的烷基自由基加成反应广泛应用于化学合成，是一种优异的碳-碳键构建方法。但数十年的发展过程中，烯烃底物与自由基严格的电性匹配要求，使得该反应在实际应用中仍有较大的限制。亲核性烷基自由基和缺电子烯烃的前线分子轨道相互作用，可以保证反应的顺利进行，但亲核性烷基自由基与富电子烯烃的反应通常是动力学禁阻的。因此，亲核性烷基自由基与富电子烯烃通过传统方法，无法实现化合物4的构建。如果能突破这种电性匹配限制，将极大地丰富烯烃自由基加成反应的应用范围。为此作者设想了一种新的策略，利用合适的官能团结构充当“极性转换器”，该官能团取代的烯烃可以与自由基底物实现电性匹配，通过自由基加成得到中间体6，随后极性转换器原位发生亲核取代反应转化为富电子官能团。该策略将为化合物4的合成提供一种实用的替代路线。

这种极性转换官能团需要具备如下特性：首先，该官能团是一个吸电子基团，可以降低最低反键轨道能量，促进自由基加成反应。其次，该基团是一个良好的离去基团，保证后续亲核取代反应的快速发生。最后，该官能团的电性和结构应不利于自由基聚合反应（如，乙烯基溴）。基于前期的文献报道，烯基硫鎓离子易实现自由基加成反应，同时在亲核取代反应体系中，硫醚也是一个优异的离去基团，作者提出利用硫鎓离子作为极性转换官能团。因此作者希望通过光催化氧化脱羧产生亲核性烷基自由基，结合上述的极性转换器猜想，构建形式上烷基自由基与富电子烯烃的加成产物。

作者首先选用N-Boc哌啶-4-甲酸作为自由基前体，4CzIPN作为光催化剂，在蓝光照射条件下，通过不同亲核试剂的原位亲核转化对烯基硫鎓结构进行考察，最终选用9c作为通用的烯基硫鎓离子底物。

为验证反应的普适性，作者首先对于亲核试剂的种类进行了考察。对于硫、氧、氮亲核试剂，均可以实现与硫鎓离子的亲核取代反应。特别是对于化合物硫醇4d、醇4h还有伯胺4m，都可以利用该策略顺利合成，极大地提高了合成效率。此外，该反应还适用于一些天然产物或药物的后期官能化修饰，如4g、4k、4i等。随后，作者考察了不同的烷基自由基对于体系的普适性。对于大环烷基羧酸4t，小环烷基羧酸4u，大位阻三级羧酸4v-4z、4aa均可以作为自由基前体，以中等到优异的收率得到目标产物，特别对于一些带有复杂官能团结构的羧酸，反应体系同样适用。

由于反应优异的普适性，作者希望将反应体系进一步延伸，通过烯基硫鎓前体，来实现该结构的构建。通过原位转化，反应同样可以顺利进行，以中等收率得到目标产物。

小结一下，作者开发了一种基于极性转换策略的合成方法。利用烯基硫鎓离子作为反应底物，通过一锅两步，形式上实现传统意义上电性不匹配的烯烃自由基加成反应。该法通过硫鎓离子的吸电子效应，促进亲核性烷基自由基对于烯烃的自由基加成，随后再利用原位亲核取代反应连接富电子官能团。该方法条件温和，底物普适性广泛，极大地扩展了通过烯烃自由基加成构建碳碳键反应的使用范围。

文章信息：Subhasis Paul, DarioFilippini, Mattia Silvi. Polarity Transduction Enables the FormalElectronically Mismatched Radical Addition to Alkenes. J. Am. Soc. Chem.2023, 145, 2773–2778