维泊妥珠单抗通过ODAC“大考”，热门问题考后答疑来了！|dlbcl|单抗|新冠口服药|治疗|淋巴瘤|维泊妥珠|肿瘤

3月9日，2023年的第2场FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议得出结果，专家组以11∶2的比例，支持基于POLARIX研究的数据结果，维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松（R-CHP）方案在既往未经治疗的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中 [ 包括弥漫大B细胞淋巴瘤-非特指型（DLBCL NOS）] 具有理想的获益-风险比。

图：ODAC投票结果

针对此次ODAC，医药魔方DeepMed数据库于3月22日举办了主题为《ODAC复盘：弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗研发格局及循证盘点》的线上直播分享。有幸邀请到同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任郭晔教授和北京协和医院血液内科主任医师张薇教授，从临床研究者角度分享了他们的观点与看法，魔方对直播主要内容进行了整理。

▌简单背景回顾

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型（~40%）。2006年，FDA批准R-CHOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松）方案用于DLBCL的一线治疗。尽管疗效显著，仍有约40%的患者复发或原发难治，例如：高IPI（国际预后评分）、老年、双/三打击等。过去二十年间，研究者发起各类研究旨在提高DLBCL一线治疗效果，但并未显示出明确获益。

维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）是一款anti-CD79b抗体偶联药物（ADC）。2019年6月10日，FDA基于GO29365研究加速批准（AA）其联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（pola-BR）用于既往接受≥2种治疗方案的复发或难治性（R/R）DLBCL NOS（非特指型）。但同时要求申办方在上市后完成两项验证性研究—— POLARIX研究和 POLARGO研究。

POLARIX研究（GO39942，NCT03274492），是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入既往未经治疗的DLBCL患者，按照1:1随机分为维泊妥珠单抗联合R-CHP组（Pola-R-CHP）或R-CHOP组，即用维泊妥珠单抗替代R-CHOP方案中的长春新碱。主要终点为PFS，次要终点包括OS和安全性。

研究共纳入879名患者，包括160名亚洲患者，62%的患者IPI 3~5分，约1/3的患者为活化B细胞（ABC）亚型，约45%的患者为双表达或双/三打击。中位随访期为28.2个月，Pola-R-CHP组的2年PFS率较R-CHOP组显著提高（76.7% vs 70.2%，HR=0.73，95%CI 0.57-0.95，p=0.02），但两组OS及CR率未见显著差异。亚组分析显示，≥60岁患者、ABC亚型、IPI评分3-5分组内均可见Pola-R-CHP组PFS获益。

2022年底，更新数据显示，中位随访时间增加至39.7个月，Pola-R-CHP显示出持久的PFS获益（HR=0.76，95%CI 0.60-0.97），OS（HR=0.94，95%CI 0.67-1.33，P=0.73）仍未成熟，＞80%的患者仍旧生存并继续接受随访。

2023年1月，Blood报道了POLARIX研究亚洲人群结果，共纳入281例患者（包括全球研究ITT人群：160，中国扩展队列：121），中位随访24.2个月，Pola-R-CHP组2年PFS优于R-CHOP组：74.2% vs 66.5%（HR=0.64，95%CI 0.40-1.03），OS数据尚未成熟。

此次ODAC的主要讨论点有四个：

1、Pola-R-CHP相比R-CHOP显示出“适度”（modest）的PFS获益；

2、未显示pola-R-CHP的OS获益；

3、其他疗效终点的分析尽管支持，但存在限制；

4、研究人群的异质性对结果的解释存在潜在影响。

图片来自：DeepMed数据库直播资料PPT

最后，专家组以11：2的结果支持维泊妥珠单抗在既往未经治疗的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者（包括DLBCL NOS）中具有有利的获益-风险特征。投YES票的专家观点包括：PFS对DLBCL患者来说是一个重要且有临床意义的终点指标；两组的安全性特征相似；等待OS结果需要更长的时间；减少后续复发治疗是重要的。投NO票的专家观点包括：治疗的获益程度以及持久性存在不确定性；对患者的诊断和对疾病进展的评估未经过中心实验室确认。

专家解读

1、对ODAC投票结果的点评

郭晔教授：ODAC的投票结果并不直接决定FDA是否批准，但是两者观点的一致性很高。ODAC专家组成员中，除了临床专家，还有药学专家、患者代表等，把临床研究的各种细节都进行公开讨论，这种模式对其他国家药品监管部门来说都具有很好的参考价值。从投票结果来看，绝大部分临床专家都投了支持票，可以看出他们还是希望更多的从患者或者疾病的角度来支持一些创新药，让患者能够更早的使用到这些有效的药物。

张薇教授：去年有关PI3K抑制剂的ODAC会议受到广泛关注，当时专家组投了反对票，主要针对惰性淋巴瘤的临床试验结果显示，在PFS具有优势的情况下并没有取得OS获益，且安全性问题不能忽视。

对于这次维泊妥珠单抗的讨论，我个人还是预料到这个结果。POLARIX的研究设计是严谨的，且达到了PFS主要终点。由于OS未显示出统计学差异，那么PFS和OS究竟哪个更重要？和国内相比，欧美国家的临床研究数量更多，患者有更多机会接触到新药。而国内患者如果出现疾病复发，治疗选择较欧美要少很多。随着随访时间的延长，可以看到亚洲人群的OS曲线特征和全体人群有所不同。此外，该研究入组患者要求ECOG 0-2，其中0-1分者占大多数，真实世界中会有更多ECOG评分不佳的患者等待治疗。因此，这项研究对中国临床医生和患者来说或有更大的意义。

2、对PFS“适度”获益的点评

郭晔教授：针对不同的临床研究或不同的癌肿，“modest”（适度）的定义也会有所差异。就以血液瘤为例，当年利妥昔单抗联合CHOP vs. CHOP的MInT研究，3年PFS率分别为85%和68%，差异是显著的。但是我认为就一个时间点来看绝对差异并不完全合理。

一个研究终点的结果是否具有临床意义，首先要看它是否具有代表性，PFS和OS相比哪个更具有代表性。其次，当PFS事件数不足，无法用中位PFS来评估的情况下，我更多关注HR值，尤其是2年和3年结果的HR值，是否能够观察到两条曲线之间的差异趋势。一般情况下，临床研究中被认为有临床意义的HR值为0.8，部分药监管理部门会要求0.75，这两个数值是绝大部分临床专家认为有意义的获益。罗氏在研究设计阶段以及试验的进行过程中，应该都是和FDA有过充分的沟通讨论，最终显示2年PFS率的HR值为0.73，结果是＜0.75，说明这个方案是降低了25%以上的疾病进展风险。

当然，取得临床获益的同时，我们也要评估新的治疗方案的安全性问题。如果一个新药在改善生存获益的同时带来明显的毒性增加，例如造成了一定比例的治疗相关性死亡，此时的获益可能就要打折扣。在POLARIX研究中，Pola-R-CHP虽然在个别不良反应（注：例如发热性中性粒细胞减少）上的数值更高，但整体来说两组的安全性相似。

需要说明的是，这项研究的主要终点为2年PFS率，但是对比2年和延长随访至3年的PFS曲线，两组还是有一定程度的下降，并没有呈现一个平台期。所以我个人认为，对DLBCL来说，2年PFS率是否是一个理想的评估指标还有待进一步考量，通过更长的随访时间得到中位PFS值或更有意义。但是考虑到大部分DLBCL可通过一线治疗达到治愈，和实体瘤相比获得中位PFS较难，所以我还是认为评估HR相对更重要。

张薇教授：每一个癌种都有它的疾病特征。R-CHOP的诞生使得DLBCL的生存期得到显著改善，并成为一个难以撼动的、里程碑式的经典方案。因此，在R-CHOP的基础上想再一次超越非常不容易。以霍奇金淋巴瘤的ECHELON-1研究为例，在对照组ABVD方案取得2年PFS率77.2%的基础上，A+AVD方案再达到HR=0.77 （注：82.1%），这一结果改变了指南推荐，其实针对DLBCL也一样。近些年有提出通过更精确的基因分型，例如七分型等去指导个体化治疗，但是在我国的实际操作层面上还是有一定困难，首先要有条件去做NGS等。因此，如果有一个普适性的药物能让很多具有预后不良因素的患者获益，对提高中国淋巴瘤整体生存预后来说或许更直接。

郭晔教授：从目前的数据趋势来看，即便进一步延长随访时间，也不太可能获得具有统计学意义的OS差异。需要注意的是，用PFS还是OS作为研究的主要终点，统计假设不同，具体研究设计也会不同，包括研究的样本量、随访时间等。因此，并不十分赞同在一个以PFS为主要终点的研究中去过分强调OS结果。如果一定要明确OS获益才能批准新药，可能要5年时间或更长，可能会使部分患者错过有价值的新药。

另外从我个人的角度出发，从目前的PFS结果来看，似乎不能转化为OS获益，可能更多的是推迟复发而不是治愈。但是推迟复发也同样有价值，如果推迟了复发，就有更多机会让患者接受未来可能更有效的、能提高治愈率的治疗方案。PFS或不是OS最理想的替代终点，但是一个疾病需要很长的随访时间才能看到OS数据，且目前临床上缺乏像乳腺癌那样有多种后续治疗方案的情况下，过分强调OS结果并不现实。

张薇教授：一直以来大家都在寻找OS的合理替代终点。在淋巴瘤领域中，2年PFS率是使用最多的，也是大家所认可的替代终点。Coiffier教授（注：淋巴瘤领域的权威，著名GELA研究组的创始人之一）曾说，DLBCL是一个“one shot disease”，也就是告诉我们临床医生尽可能通过一线治疗让患者获得更好的缓解或达到治愈。POLARIX研究结果和Coiffier教授的观点是一致的，复发或难治性DLBCL是临床医生面临的一个难点。

郭晔教授：POLARIX的整体研究设计我是认可的，但有一点或有进一步改进的空间。以PFS为主要终点的情况下，最理想是用独立评估委员会（IRC）评估，而这项研究用的是研究者评估。对于研究者来说，实际情况下还是能够大致区分使用的是维泊妥珠单抗还是长春新碱，这可能会对评判EFS或PFS事件上产生影响。因此，如果该试验能采用IRC评估，在试验设计上会更完美，也可能会得到FDA更大的支持。

3、Pola-R-CHP在DLBCL一线治疗中的地位‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

郭晔教授：我很同意ODAC专家组中一位专家的观点，把Pola-R-CHP作为一个新的治疗选择。首先，它的适用人群并不是所有DLBCL，主要还是针对IPI高危者。另外，LBCL具有异质性，在一些亚群中，例如高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），R-CHOP是否是最理想的治疗方案也存在争议，自然也就不能简单推断维泊妥珠单抗的疗效，当然样本量较小可能会产生一定的结果偏差。因此，我认为还是应该基于POLARIX的入排标准来选择合适的目标人群。

当一个新药上市时，不可避免会带来药物经济学问题。我们国内的医疗体制跟国外差别很大。举例来说，英国国家健康与临床优化研究所（NICE）曾经做过很多药物经济学研究，当时他们认为贝伐珠单抗在结直肠癌中的获益并不符合卫生经济学，这一结果影响了监管部门的最终决策。因此，目前我们更多的是讨论研究的科学性问题。药物获批后，也希望能通过调整价格、进入医保目录等方法让更多患者获益。

对于亚组分析，我通常也不会过多的解读。亚组分析本身存在一定的局限性，主要包括统计效能（power）和多重性（multiplicity）的问题，可能会出现和预期相悖的结果，从而误导对整个试验的解读。单纯从数字上来看，亚洲人群的PFS获益更多，未来取得OS获益的趋势可能比整体人群更大，一个可能的因素是相对欧美国家，我们更缺乏复发后的挽救治疗手段。综合以上，Pola-R-CHP会是一个新的治疗选择，我也会在符合条件的患者中去尝试使用，当然和患者的充分沟通非常重要。

张薇教授：我也认为Pola-R-CHP会是一个新的治疗选择。举例来说，如果面对一个MCD型患者，是联合BTK制剂，还是用维泊妥珠单抗？通过现有的研究证据还不能得出一个结果。临床医生在工作中会根据患者的实际情况，结合循证学依据来制定治疗方案。在我们中心，如果面对DLBCL NOS高危IPI 3-5分的患者，可能会考虑给予维泊妥珠单抗治疗。同时也希望有更多针对中国患者的真实世界研究数据，能给临床医生带来更多参考。

4、关于DLBCL尚未满足的临床需求

郭晔教授：前面也已经提到，Pola-R-CHP并不适合所有的LBCL人群，比如HGBL或MCD亚型。因此针对这部分患者，寻找个体化的精准治疗是一个未满足的临床需求。但是，由于这部分亚型患者数量较少，要开展一项随机对照研究并取得阳性结果，实际操作难度较大。在研的新药中，我个人比较看好CAR-T，从三线治疗、短期复发挽救治疗、到一线高危人群巩固治疗的临床试验数据中，都显示出具有前景的结果。另外还有双抗，现有数据显示双抗单药就可以获得较高的ORR。就DLBCL来说，只有提高了CR率才更有希望提高DOR、延长OS以及提高治愈率。因此，新型双抗药物应用至一线治疗的临床研究也是我关注的。

张薇教授：我觉得还需要关注的就是老年人群，老龄化是全世界面临的问题，将来可能65岁以上DLBCL患者数量会越来越多。GELA LNH03-7B就是一个针对老年人群的研究，结果显示R-miniCHOP方案对80岁以上体能较好者是有效且安全的。但是近些年很多前瞻性临床研究都未能超越R-miniCHOP。去年大家关注了维泊妥珠单抗联合CD20/CD3双抗mosunetuzumab的研究（NCT03671018），在年轻（＜65岁）和老年组（≥65岁）中使用了相同的方案。从数值上看，老年组取得了更高的ORR和CR率，同时两组的安全性相似。所以我也比较看好将来可能的这样一个组合，是否可以和经典的R-miniCHOP作对比，从而进一步突破老年患者的治疗瓶颈。

精彩的直播意犹未尽，可通过医药魔方Med视频号观看回放，DeepMed数据库也将继续关注DLBCL的研究进展。

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