司马颖获大权后回他的根据地邺城，远程遥控西晋朝廷，并且其生活的排场与晋惠帝都相差无几，用句他祖宗名字的谚语就是“司马昭之心，路人皆知。”，司马颖这种超级僭越的状态，给其他有野心的王有了讨伐他的借口与机会。
傻皇帝晋惠帝忍受不了，任命东海王司马越为大都督，与左卫将军陈蝈蝈，殿中中郎褾苞、成辅及长沙王故将上官已召集四方共讨司马颖，号称召集了10多万兵力。
在邺城的司马颖听到大为震惊，马上就想要逃跑，但其部下劝其不要就这么跑了，这样不会有任何活路，司马颖如梦方醒就召集手下商量对策。东安王司马繇认为皇帝亲自来讨伐应该投降请罪，司马颖听到这个建议心里虽然极度不爽，但也不能当场发作。参军崔旷劝司马颖迎战，这正是司马颖此时的心意，所以派遣奋武将军石超率5万兵马到荡阴迎战，而这个荡阴就是如今河南汤阴。
司马颖首先使用计策，让两位弟弟司马匡与司马规亲自到司马越军中，声称邺城中司马颖部下听到皇师到来已经背叛司马颖四处离散。
司马越信以为真认为王师所至所向披靡，所以军队于是防备松懈。此时石超赶到荡阴，趁机打败司马越的军队，司马越得以逃脱，但傻皇帝晋惠帝被捕获。石超把晋惠帝送到邺城，司马颖见到晋惠帝被俘大喜，马上改年号为建武，并杀死之前劝司马颖投降的东安王司马繇。
司马颙当时也派遣张方率兵2万助司马颖，但大军到达时司马越军已败，就趁机占领了洛阳。
司马越在兵败时先逃到下邳，当时的徐州都督、东平王司马楙不接纳他，司马越就逃回其封地东海，也就是今山东郯城北。司马颖以同是宗室兄弟的名义，下令宽恕司马越要招他回朝，但司马越怕是调虎离山所以不应命。
司马越的亲弟弟并州刺史东瀛公司马腾及安北将军王浚，杀死司马颖所置的幽州刺史和演。于是司马颖出兵讨伐司马腾。司马腾与王俊结合异族乌丸、羯朱等势力共同攻击司马颖。司马颖派遣新选的幽州刺史王斌及石超、李毅等人抵抗司马腾等人，结果却被羯朱打败。
在此期间司马颖派遣匈奴首领刘渊回并州发兵支援。刘渊却乘机宣布脱离西晋朝廷的控制，并自称称汉王，从此西晋灭亡开启了五胡十六国时代。
司马颖失败的消息传到邺城后，人心惶惶官僚士兵相继逃跑。司马颖甚是恐慌，与几十个将军连同晋惠帝连夜逃到洛阳。羯朱的军队一路追赶司马颖等人到朝歌，追不上了才放弃。
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