如今各类抗衰药物犹如神仙打架，各显神通，无论是老大哥“雷帕霉素”，新生代“卡格列净”，还是看似简单实则难以坚持的热量限制，它们的抗衰功效都得到了一定程度的印证，然而对它们作用机理和引起的体内指标变化众说纷纭。
最近，美国国家官方抗衰计划ITP实验的负责人Richard Miller教授及其团队，通过研究雷帕霉素、阿卡波糖、卡格列净、17α-雌二醇及饮食热量限制等衰老干预措施，发现看起来相差很多的干预措施，很可能都是通过改善同一批关键指标来抗衰的。
研究人员通过四种不同方式诱导了的单基因变异慢性衰老小鼠（Ames侏儒小鼠、Snell侏儒小鼠、GKO和Pappa敲除小鼠），发现这些因为基因变化而变得特别长寿的小鼠，体内多种器官和组织中都发现了相似的指标变化。莫非这些指标就是长寿的密码？
为了验证这个问题，实验选取了五种常见衰老干预措施：
1.雷帕霉素/rapamycin (Rapa) ：主要通过抑制mTOR，延长寿命，它同时还能降低多种疾病风险。20个月大的小鼠在长期摄入雷帕霉素后，寿命能被延长近60%。
2.阿卡波糖/acarbose (Aca) ：主要用于糖尿病患者治疗，能降低餐后血糖。与雷帕霉素一样，阿卡波糖减少了肝肾中mTOR的信号传导。虽然它对雌雄小鼠都有抗衰作用，但抗衰效果有差异，雄性小鼠能够增加20%的寿命，而雌性小鼠仅能增加5%。
3.卡格列净/Canagliflozin (Cana) ：是一种糖尿病治疗药物，主要通过在高血糖条件下，促进尿糖的释放，来降低血糖峰值。卡格列净作为抗衰界后起之秀，却“重男轻女”，仅能延长雄性小鼠寿命约14%。
4.17α-雌二醇/17-α-estradiol (17aE2) ：17α-雌二醇是一种非女性化雌激素，它能够提升动物肝脏中的mTORC2水平和AKT信号活性，进而对新陈代谢做出调控。17α-雌二醇同样只对雄性小鼠有效，能延寿19%。
5.热量限制/calorie restriction (CR) ：堪称最有效抗衰方法，热量限制的方法在多个物种身上都有延寿效果，如线虫、小鼠和人类。
为进一步探究长寿小鼠身上出现的变化是否真的是“长寿密码”，研究人员使用上述四类抗衰药物和热量限制方法，对衰老小鼠进行干预。
研究人员发现，尽管5种干预手段作用机制、延寿效果各异，但都会在脂肪、肌肉、血浆和大脑中引发相同的变化：
No.1
脂肪组织
脂肪中的变化体现在三种蛋白质水平的变化上。
脂肪内部“间谍”——UCP1
人体内的脂肪组织，可分为白色、棕色和米色脂肪组织。增加棕色活性，可抵御肥胖，也可改善系统代谢水平。
图注：三种脂肪组织对比
UCP1就是棕色脂肪线粒体内的蛋白，它能使葡萄糖和脂肪酸氧化所得能量不能用于生成ATP，而只能转化为热能。
实验中，与对照组相比，5种抗衰干预方法都使小鼠棕色脂肪组织中UCP1表达水平得到一定程度提升，表明棕色脂肪活性提升，身体的产热效率也相应提升。
图注：五种衰老干预方法对棕色脂肪脂肪中UCP1蛋白质的表达水平的提升情况
抗炎&促炎因子——iNOS&Arg1
衰老的过程中，促炎的M1巨噬细胞极化会被激活，而抗炎的M2巨噬细胞也会被转化为M1，导致机体内的炎症及慢性衰老。
iNOS和Arg1这对冤家，它们分别是促炎M1和抗炎M2巨噬细胞的标志物。
实验测量结果表明，五种方法均可以降低脂肪组织内iNOS表达水平，也可提升Arg1的表达水平，即五种方法都可以减少体内炎症因子，增加抗炎因子。
图注：五种衰老干预措施对棕色脂肪中iNOS与Arg1蛋白质表达水平的改变
No.2
肌肉和血浆——运动因子
长寿小鼠肌肉及血浆中FNDC5/鸢尾素（IRISIN）水平会升高。
经过五种抗衰方法处理的小鼠，其大腿肌肉和血浆中的FNDC5/鸢尾素水平显著提升，其中雷帕霉素处理的小鼠，血浆中鸢尾素水平提升相较更显著。
图注：五类衰老干预措施对肌肉和血浆中FNDC5蛋白质的表达水平的提升情况
No.3
大脑皮层——神经保护因子
对于大脑皮层指标的测量，研究人员主要关注两种神经健康相关的蛋白质，BDNF和DCX。四种诱导慢性衰老的长寿小鼠体内都可以检测到这两种蛋白质。
脑衍生神经营养因子（BDNF）主要用来调节学习和记忆相关神经元，双皮质素（DCX）是神经发生的重要因素，也是神经元迁移和分化所必需的。
五种方法对大脑皮层中BDNF和DCX的水平都有一定提升。卡格列净和17α-雌二醇提升水平相比较弱，其余三种干预措施效果差异不大。
图注：五种衰老干预措施处理后，大脑皮层中BDNF和DCX的表达水平的提升情况
实验中用到的五种衰老干预方法，虽然都能让大脑肌肉等器官组织中产生与长寿相似的特征，但其效果仍存在性别差异。
No.1
“重男轻女”
卡格列净和17α-雌二醇一如既往地“我行我素”，完全不care什么平不平等。延寿方面，它们在男性身上的药效明显高于女性，本实验中，它们也是对于雌性小鼠体内多种蛋白质水平的提升几乎没有任何效果。
最为明显的就是，卡格列净和17α-雌二醇对于白色和米色脂肪中抗炎因子Arg1的提升效果微乎其微。
图注：卡格列净和17α-雌二醇对雌雄小鼠白色和米色脂肪组织中Arg1的提升差异
No.2
“墙头草”
实验测量结果还发现两个“墙头草“，时而鼓吹“男女平等”，时而又随心所欲换阵营。
之前实验显示热量限制对雌雄性小鼠均有效。然而，这家伙居然是个“墙头草”。
在检测小鼠白色和米色脂肪中，UCP1蛋白质表达水平提升情况时发现，热量限制几乎没有改变雌性小鼠相关蛋白质水平。
图注：五种衰老干预方法对脂肪中UCP1蛋白质的表达水平的提升情况
至于阿卡波糖，发挥非常不稳定。
先前研究表明，虽然阿卡波糖对雌雄小鼠都有抗衰作用，但抗衰效果有差异，雄性小鼠能够增加20%的寿命，而雌性小鼠仅能增加5%。
但在本实验中，阿卡波糖却一改往日作风，公平看待雌雄小鼠，在多种组织中药效差不多。
图注：阿卡波糖对雌雄小鼠体内iNOS、Arg1及FNDC5的改善情况相差无几
这么多长寿指标中，有一位可是全能型选手——FNDC5，它在细胞膜上发生水解，生成鸢尾素（irisin）。FNDC5主要由肌肉纤维表达，此外还能在心脏、大脑、卵巢等器官中表达。
抗衰药物在肌肉和大脑中都提升了一种“运动因子”——FNDC5的水平，它的好处多多。
No.1
燃脂
它能间接协助脂肪燃烧，鸢尾素刺激UCP1蛋白质表达，从而促进白色脂肪细胞转换成更为健康的棕色脂肪细胞，帮助身体燃烧卡路里，以抵抗肥胖。
No.2
护脑
大脑海马体中的FNDC5水平的提升，能够激活神经营养因子BDNF，进行神经保护。
实验测量结果发现，五种抗衰措施均可以使小鼠大脑皮层中的FNDC5水平升高，且没有明显性别差异，其中阿卡波糖提升效果最为显著。
图注：五类衰老干预措施对大脑皮层中FNDC5蛋白质表达水平的提升情况
No.3
抗炎
抗炎效果也不在话下，FNDC5能通过减少促炎细胞因子，增加抗炎细胞因子，并诱导M2巨噬细胞极化，达到抗炎目的。
至于为什么叫它运动因子呢？当然是因为仅仅通过运动就可以提升它的水平，达到药物、热量限制相似的抗衰效果。
运动后，肌肉会分泌PGC-1α蛋白，在该蛋白的调控下，FNDC5剪切修饰形成肌激素鸢尾素。
除了提升肌肉中的FNDC5水平，运动还可以提升大脑海马体中的FNDC5水平，从而激活神经营养因子BDNF，进行神经保护。
当然目前也有研究“鸢尾素”为主要成分的的运动模拟药物，躺着也能运动，我愿意！
时光派点评
长寿小鼠体内器官组织拥有的一些共性，抗衰药物也可使衰老小鼠达到这些共性。这可否为抗衰新药物研究提供一个新思路？只要能使体内这些器官组织中的蛋白质水平发生相似的变化，或许就说明这个药物有抗衰功效。
—— TIMEPIE ——
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