随着时代的发展，肠癌治疗领域“百花齐放”，各种新疗法层出不穷，精准手术治疗、靶向治疗、免疫治疗等无疑为结直肠癌治疗提供了新的思路和方案。如何真正地把这些治疗手段合理有序的结合在一起，建立规范化的治疗体系，以最大限度的提高患者生存及生活质量，仍值得进一步思考。目前，包括呋喹替尼联合信迪利单抗（以下简称“幸福”组合）在内的靶免联合治疗研究探索，有望为肠癌患者再添新选择。值此呋喹替尼上市5周年之际，特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授和中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授接受访谈，分享晚期结直肠癌治疗热点及方向。
践行“以患者为中心”的综合治疗理念，
让结直肠癌患者有所“医”靠
沈琳教授
消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
沈琳教授指出，“以患者为中心”，多学科联合诊疗，量身定制符合规范化、个体化的结直肠癌诊治策略，有助于患者实现疗效获益，同时这也是临床医生一直追求的目标。目前，有越来越多的晚期结直肠癌患者进入三线及后线治疗，如何排兵布阵，如何联合用药等成为了结直肠癌医生需要考虑的关键问题。
近年来，免疫治疗（包括PD-1/PD-L1抑制剂、细胞免疫治疗、以及其他新型免疫疗法等）的发展如火如荼，改变了肿瘤治疗的格局。在结直肠癌领域，研究发现微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）、DNA 聚合酶ε（POLE）和DNA 聚合酶δ1（POLD1）突变等患者对免疫治疗较为敏感¹；另一部分，如pMMR（错配修复蛋白正常）/MSS（微卫星稳定）型结直肠癌患者却往往难以从单一免疫治疗中获益²。因此，需要多种手段综合治疗，以期进一步提高治疗的有效性²。
抗血管生成药物用于MSS晚期CRC治疗有助于改善患者生存。但单纯采用抗血管生成治疗后，患者的客观缓解率（ORR）仍有待于进一步提升，而抗血管生成治疗联合免疫治疗则有望给患者带来更多的临床获益²⁻³。沈琳教授分享道，抗血管生成药物并非单纯地直接抑制肿瘤生长，它还可以针对肿瘤免疫微环境进行调控，与免疫治疗联合后，有望发挥更好的抗肿瘤作用²。相信随着研究数据的积累、以及研究技术水平的不断提高，结直肠癌领域会迎来更多突破。未来5年，将开启下一个新时代。
突破困局，“幸福”组合有望为MSS/pMMR型结直肠癌治疗带来更多选择
曲秀娟教授
主任医师、二级教授、博士研究生导师
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室副主任
辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任
CSCO理事
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国医师协会结直肠癌专委会常委
中国老年医学会肿瘤学分会总干事
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
CSCO免疫治疗、抗肿瘤药物安全、临床研究专委会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然6项，省科技进步一等奖2项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇
曲秀娟教授介绍，约95%结直肠癌属于MSS型，其对以免疫检查点抑制剂为主的单一免疫治疗不敏感。因此，研究者们开始探索 “联合策略”来努力提高现有治疗方案的疗效，如通过化疗+靶向治疗、靶向治疗+免疫治疗（如小分子TKI+PD-1抑制剂）等手段进一步提升患者疗效²。
李进教授牵头“幸福”组合呋喹替尼联合信迪利单抗方案的研究结果提示³，呋喹替尼5mg间歇性治疗组提高MSS/pMMR型晚期肠癌受试者中位总生存期（OS）至20个月，中位无进展生存期（PFS）至6.9个月，ORR提升至23.8%，疾病控制率（DCR）至100%，改善了pMMR/MSS型晚期结直肠癌的临床获益。期待未来能够有更优的治疗方案为结直肠癌患者提供新的选择。
表1 呋喹替尼联合信迪利单抗带来的生存获益
5mg间歇性治疗：呋喹替尼5mg QD，给药2周、停药1周；3mg连续性治疗：呋喹替尼3mg QD，持续给药
表2 呋喹替尼联合信迪利单抗带来的ORR、DCR等其他获益
表3 呋喹替尼联合信迪利单抗的安全性数据
TRAE: 治疗相关不良反应， irAE：免控相关不良反应
小结与展望
靶免联合治疗是当今结直肠癌领域的一个热点话题。结直肠癌患者中，多数人群为MSS型，无法从PD-1抑制剂单药中获益，而“幸福”组合呋喹替尼联合信迪利单抗在MSS型结直肠癌的研究中已经取得了一定进展。未来，结直肠癌治疗还需要从更多方面进行深入探索，例如与多学科专家展开合作，探索更多联合/序贯模式、研发更多新型药物、探索不同疗法与肿瘤分子特征的关系，寻找更多生物标志物等，从而优化临床治疗策略，进一步提高结直肠癌的治疗效果。
参考文献： 1. Ma X, Dong L, Liu X, et al. POLE/POLD1 mutation and tumor immunotherapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Jul 2;41(1):216. 2. 曹鹏, 邱萌. 微卫星稳定型结直肠癌免疫治疗研究进展及热点. 实用肿瘤杂志. 2022;37(2):99-106. 3. Guo Y, Zhang W, Ying J, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases.Eur J Cancer. 2023;181:26-37.
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撰写：Robert
审校：Robert
排版：Babel
执行：Babel
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