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长期使用的安全性问题需重视！
撰文 | MSHK
质子泵抑制剂（PPIs）是消化科常用的药物，这类药物起效快，抑酸作用强大而持久，且安全性、耐受性良好，是目前临床治疗和预防酸相关性疾病（如消化性溃疡、胃食管反流病、慢性胃炎卓-艾综合征等）的常用药物。
短期使用PPIs只有罕见和轻微的副作用，而PPIs长期治疗后潜在的并发症和不良反应等问题日益突出。
长期使用 PPIs 有哪些潜在风险？
胃酸具有一系列重要的生理功能，长期强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应，近年来 PPIs 长期应用的安全性备受关注，2020年发布的《质子泵抑制剂优化应用专家共识》中指出长期使用PPIs的副作用主要包括以下几方面：
1
维生素 B12缺乏
胃酸是将维生素 B12从饮食中的维生素 B12-蛋白结合状态释放出来，最终被回肠末端 吸收入血的重要条件。长期服用PPIs使胃内处于低酸状态 ，抑制了胃内的蛋白水解酶 ，从而使维生素B12的吸收减少 。PPIs 使用时间超过 2 年的患者、老年人和营养不良的患者出现维生素 B12缺乏的风险较高。
2
铁缺乏
胃酸可以促进铁盐从食物中分离出来，并将三价铁还原为二价铁，从而增加铁的吸收。PPIs 抑制胃酸可能影响铁的吸收，但目前还缺少足够的数据证明长期使用 PPIs 会导致有临床意义的缺铁。
3
低镁血症
低镁血症是 PPIs 的一种罕见而严重的不良反应，PPIs 导致低镁血症的机制尚无定论，可能因抑酸导致镁转运相关基因和蛋白的表达降低、PPIs 改变肠道通透性而影响镁的细胞旁路吸收途径、或者 PPIs 降低可被机体利用的镁离子量并增加了镁从粪便的排泄。
4
肠道感染
长期应用 PPIs 使胃环境碱化、胃酸屏障功能降低，导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，增加艰难梭菌和其他多种病原体引起的肠道感染的风险。
5
骨质疏松和骨折
胃泌素的增加和胃酸的减少是影响骨重塑、矿物质吸收和肌肉强度的两种主要机制。PPIs 导致胃环境的碱化可损害钙的吸收和骨密度，此外 PPIs 还能抑制破骨细胞介导的骨吸收。
因此，在给高骨折风险的患者开长期PPIs治疗处方时要谨慎。此外，对于长期服用PPIs的绝经后妇女，建议增加膳食钙摄入量，如有必要，更倾向于服用不受胃酸影响的钙补充剂，如柠檬酸钙。
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6
急慢性肾病
PPIs 与慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease, CKD）和急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）之间的关联机制尚未阐明，可能为亚临床急性间质性肾炎导致的肾损伤。PPIs 还能通过引起免疫损伤、肾小管细胞再生减少、氧化应激增加和基因表达改变而导致肾功能障碍。
7
痴呆
有研究结果显示，长期应用 PPIs 可致认知障碍，增加痴呆风险，其机制可能与 PPIs 引起 β 淀粉样蛋白异常、维生素B12缺乏等相关。由于受到研究方法和结果不一致的限制，PPIs 和痴呆症之间的联系仍未明确。
8
肺炎
PPIs 导致肺部感染与 3 个因素有关：①通过抑酸使胃内 pH 升高，原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏，细菌在胃内定植和过度繁殖，进而通过反流或误吸导致肺部感染。②H + - K + -ATP 酶不仅存在于胃壁细胞，也存在于呼吸道的腺体细胞，PPIs 通过改变这些腺体所分泌的黏蛋 白的 pH，有利于呼吸道细菌的定植，增加肺部感染的风险。③PPIs 降低中性粒细胞及自然杀伤细胞 的活性，降低人体免疫功能，增加感染风险。
9
胃肠道肿瘤
PPIs 可降低胃酸度，导致血浆中胃泌素水平升高。由于胃泌素是胃内分泌功能的一项重要指标，且 PPIs 可能会促进 H. pylori 的胃内定植，因此理论上认为长期使用 PPIs 可能会增加胃息肉、胃癌、胃类癌、结直肠癌的风险，但尚未在临床试验中得到证实。同时有研究表明即使在根除 H. pylori 后，长期使用 PPIs 也可能增加胃癌的风险，特别是非贲门癌，PPI 使用时间越长，其风险越大。
10
增加心血管风险
此外，有学者提出长期使用PPIs还可能增加抗血小板治疗的患者的心血管风险。
急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗后接受抗血小板治疗的患者通常也会使用PPIs来预防胃肠道并发症。
事实上，由于PPIs是由细胞色素P450代谢的，特别是CYP2C19和CYP3A4，它们也参与了氯吡格雷向活性形式的生物转化，因此存在竞争性代谢效应，从而导致抗血小板效应减弱。
因此，为了减少与氯吡格雷的竞争性代谢，首先应选择与CYP2C19酶相互作用较弱的PPIs（如埃索美拉唑或泮托拉唑）。H2受体拮抗剂可作为替代方案用于抑制胃酸产生，或使用不依赖CYP2C19酶的新型抗血小板药物（如替格瑞洛或普拉格雷）用于替代氯吡格雷治疗。
具体临床如何应用PPIs?
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参考文献：
[1]中国药学会. 质子泵抑制剂优化应用专家共识[J]. 中国医院药学杂志, 2020
[2]Eusebi LH, Rabitti S, Artesiani ML, et al. Proton pump inhibitors: Risks of long-term use. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Jul;32(7):1295-1302.
[3]Farrell B, Pottie K, Thompson W, Boghossian T, Pizzola L, Rashid FJ, Rojas-Fernandez C, Walsh K, Welch V, Moayyedi P. Deprescribing proton pump inhibitors: Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician. 2017 May;63(5):354-364. PMID: 28500192; PMCID: PMC5429051.
责任编辑： 文嘉欣
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