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导读

近日，美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）N. K. Garg教授课题组首次证明了1,2,3-环己三烯及其衍生物可以经历张力驱动（Strain-promoted）反应，包括多种环加成、亲核加成和σ-键插入等。对1,2,3-环己三烯的不对称衍生物的实验和计算研究表明，尽管它们具有较高的反应活性和较短的寿命，但它们具有以高选择性实现反应的潜力。此外，作者将1,2,3-环己三烯应用到多步合成转化中，证明了它们在快速构建立体化学复杂分子方面的实用性。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-023-06075-8。

（图片来源：Nature）

正文

自1825年以来，对分子式为C 6H6 的化合物（尤其是苯）的研究一直是化学研究的主题。在这些化合物中，1,2,3-环己三烯 5 在很大程度上被忽视了。这种张力异构体与苯相比能量要高得多（~100 kcal/mol ），且与苯炔和1,2-环己二烯一样均可以经历张力驱动反应。然而，目前化学家们对1,2,3-环己三烯的实验研究很少（ Fig. 1 ）。

（图片来源： Nature ）

从概念上讲，张力苯异构体 5 与芳炔、张力环炔 8 和张力环联烯（ e.g., 9 , Fig. 2A ）密切相关。这些中间体中的每一种都可以将具有优势线性几何形状的官能团引入到一个小环中。尽管在20世纪50年代和60年代化学家们首次证实环炔和环联烯存在时仅仅是出于科学上的好奇心，但它们目前已经成为构建各种目标分子的强大工具。目前，张力环中间体在农业化学、材料化学、杂环合成和天然产物全合成中有着重要的应用。与之形成鲜明对比的是，1,2,3-环己三烯（例如， 5 ）自20世纪60年代发现以来却一直没有得到充分的探索。最近， 美国加州大学洛杉矶分校 N. K. Garg 教授课题组 对1,2,3-环己三烯及其衍生物的反应性进行了深入的探索，包括：1）1,2,3-环己三烯 5 与其异构体苯 1 和苯炔 20 的计算结果对比；2）1,2,3-环己三烯 5 的 (4+2), (3+2), (2+2) 和亲核捕获反应（e.g., 15 + 17 → 18 ）；3）合成和捕获新的取代1,2,3-环己三烯；4）利用嵌入的1,3-二烯与环三烯环加合物来快速获取多种产物分子骨架（e.g., 18 → 19 ）（ Fig. 2B）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源： Nature ）

首先，作者通过DFT计算对1,2,3-环己三烯 5 与其异构体苯 1 和苯炔 20 进行了几何和电子结构比对（ Fig. 3A）。苯的几何结构特征是120o 内角，而其同分异构体1,2,3-三烯 5 和苯炔 20 由于将两个形式上sp-杂化的碳原子限制在一个六元环上，因此在所示位置上的内角都更宽（分别为131 o 和127 o ）。这种结构的变化导致1,2,3-环己三烯 5 和苯炔 20 的张力能计算为~50 kcal/mol。并且计算出的1,2,3-三烯 5 的几何形状与Johnson课题组早期的报道非常吻合。然而， 5 的电子结构以前并没有报道过。作者发现苯 1 、1,2,3-环己三烯 5 和苯炔 20 的HOMO均位于共轭的 π 体系中，但LUMO结构却有很大的不同。与苯的LUMO不同的是， 5 的LUMO主要集中在三烯的平面 π 键中心，能量明显降低了1.5 eV。虽然环三烯 5 和苯 1 之间的LUMO结构和能量不同，但作者通过与苯炔 20 的比较发现，其与 20 的LUMO仍具有一定的相似性。这种相似性表明，与已被充分研究的同分异构体苯 1 不同的是，环三烯 5 应该具有苯的强亲电性和发生环加成反应的反应性。

接下来，作者使用 21 制备出1,2,3-环己三烯 5 ，并探索其与 17 的捕获实验（ Fig. 3B）。使用Kobayashi 前体可以在温和氟源存在的条件下原位实现张力中间体 5 的形成。通过一系列条件筛选，作者发现当使用C sF （1 0 equiv ）作为氟源，B u4NOTf （ 2 equiv ）作为氟增溶试剂，在THF（0 .1 M）中，60 oC 反应2 4 小时为最优反应条件。在此条件下，三烯 5 可以与一系列二烯 23 - 26 （如异苯并呋喃、呋喃、吡咯等）发生( 4+2) 环加成，以6 1-72%的产率得到产物 27 - 30 （ entries 1-4 ）。随后，作者又对 5 的( 3+2) 环加成反应进行了探索。高兴的是，其可以与 azomethine 亚胺 31 和 32 发生偶极( 3+2) 环加成，分别以5 9%和51%的产率得到环化产物 35 和 36 （ entries 5 and 6 ）。此外，当使用 ketene 缩醛 33 作为捕获试剂时，可以发生形式上的( 2+2) 环加成，以4 4%的产率得到环丁烷产物 37 （ entry 7 ）。当使用酚钠 34 作为亲核试剂时，可以以5 1%的产率得到加成产物 38 （ entry 8 ）。上述实验结果表明，尽管三烯 5 在以前的实验研究中很少被利用，但其确实可以作为一种多功能的中间体，并经历一系列的捕获反应。

（图片来源： Nature ）

取代的 1,2,3-环己三烯至今几乎还是未知的。到目前为止仅有一篇文献的一个例子涉及取代1,2,3-环己三烯的合成（ J. Am. Chem. Soc . 1996 , 118 , 4218 ）。它需要600 oC 的反应温度，并通过假定的三烯中间体的单分子重排过程产生混合产物。因此，作者尝试对两种新的取代1,2,3-环己三烯进行合成并对其合成潜力进行了探索。首先，作者利用溴代烯基酯化物 39 通过逆 Brook 重排、1 ,2- 加成、 Stork–Danheiser 反应、 α-甲基化和三氟甲磺酸化等五步合成实现了 42 的合成，其可以作为取代1,2,3-环己三烯的前体使用（ Fig. 4A）。随后，作者利用 42 来探索二取代三烯 43 的反应性（ Fig. 4B）。实验结果表明，对之前的最优反应条件稍作改动即可实现(4+2) 环加成反应（ entries 1-3 ）、( 3+2) 环加成反应（ entries 4-9 ）、( 5+2) 环加成反应（ entry 10 ）、形式上的( 2+2) 环加成反应（ entries 11-13 ）、亲核加成反应（ entries 14-18 ）等不同转化，以4 7-87%的产率得到相应的产物 50 - 58 、 66 - 74 。

（图片来源： Nature ）

目前，对于非对称的单取代 1,2,3-环己三烯 75 的相关反应至今还未有报道。作者首先通过DF T 计算展示了几何优化的三烯 75 的结构和静电电位图（ Fig. 5A ）。随后，作者通过捕获实验得出当使用较大立体位阻的烯胺 77 作为捕获试剂时，由于立体控制可以在三烯的C3位选择性的发生加成，以7 2%的产率得到加合物 78 。而当使用较小立体位阻的酚氧亲核试剂 34 作捕获试剂时，作者观察到了完全相反的区域选择性，专一的以6 6%的产率得到了C2官能团化产物 79 （ Fig. 5B ）。此外，作者还通过DFT计算得出酚氧亲核试剂的捕获过程是通过 pre-distortion 来控制反应的区域选择性（ Fig. 5C ）。

（图片来源： Nature ）

最后，为了证明此转化的实用性，作者进行了一系列合成转化。首先，作者利用产物 35 分别通过D-A反应（5 1%）、环加成反应（69%，79%）、N-N键还原（57%）分别实现了衍生物 81 - 84 的合成（ Fig. 6A）。随后，作者使用 75 和 85 利用发展出的方法以良好的区域选择性和立体选择性实现了产物 78 （7 0%，92% ee ）的合成。接下来，作者利用产物 78 通过两步合成转化即可以6 0%的产率，91% ee 实现复杂分子 19 的合成，表明了它们在快速构建立体化学复杂分子方面的实用性（ Fig. 6B）。

（图片来源：Nature）

总结

N. K. Garg教授课题组发展了首例1,2,3-环己三烯及其衍生物的张力驱动反应，包括多种环加成、亲核加成和σ-键插入等反应过程均可以顺利实现。对1,2,3-环己三烯的不对称衍生物的实验和计算研究表明，尽管它们具有较高的反应活性和较短的寿命，但它们具有高选择性反应的潜力。值得注意的是，1,2,3-环己三烯还可以应用到多步合成转化中，证明了它们在快速构建立体化学复杂分子方面的实用性。此研究成果将进一步推动对C6H6异构体1,2,3-环己三烯及其衍生物的深入研究，以及它们在重要化合物合成中的战略性应用。

文献详情：

Andrew V. Kelleghan, Ana S. Bulger, Dominick C. Witkowski, Neil K. Garg*. Strain-promoted reactions of 1,2,3-cyclohexatriene and its derivatives. Nature , 2023 , https://doi.org/10.1038/s41586-023-06075-8