引言
2023年4月25日，天汇生物的全球首创新药口服胰岛素肠溶胶囊国内上市申请正式获得CDE受理，标志着万众瞩目的口服胰岛素时代正加速到来，广大糖尿病患者即将迎来治疗新选择！口服胰岛素是一个困扰了全球医药学家的世纪难题，在先驱者们一次次的失败之后，天汇生物勇于接过接力棒，经过近20年的研发，终于迎来口服胰岛素肠溶胶囊成功诞生的曙光！天汇生物的口服胰岛素肠溶胶囊是全球首个且目前唯一提交上市申请的用于治疗2型糖尿病的口服胰岛素肠溶胶囊1。中国Ⅲ期临床试验结果显示，口服胰岛素肠溶胶囊可以有效降低糖化血红蛋白水平并具有良好的安全性2。
理想“圣杯”——口服胰岛素一直备受期待
2021国际糖尿病联盟（IDF）发布的报告显示，我国约有1.41亿成人糖尿病患者，居全球首位3。但糖尿病的控制情况却不容乐观，《中国2型糖尿病防治指南》2020版显示，中国接受治疗的糖尿病患者中血糖得到控制的不足一半4，提示我国糖尿病控制状况不容乐观。
胰岛素在糖尿病治疗中一直占据不可替代的地位，目前皮下注射是胰岛素主要的给药方式，但皮下注射可引起疼痛、不适、感染、脂肪营养不良或脂肪增生等多种注射相关不良反应5,6，影响患者治疗依从性。此外，皮下注射胰岛素直接进入血液循环，跨过了内源性胰岛素的首过器官——肝脏，无法模拟生理性胰岛素分泌途径，皮下注射时外周胰岛素水平升高可导致门脉/外周胰岛素浓度梯度消失，从而导致外周高胰岛素血症，进而带来低血糖、体重增加等相关问题，使胰岛素使用受到限制，最终导致微血管并发症、其他不良代谢效应等诸多危害5,7。
相比于皮下注射, 口服给药途径更容易被患者接受。胰岛素口服给药方式避免了注射所带来的不良反应，患者依从性高8。更重要的是，口服胰岛素能够模拟生理条件下胰岛素的分泌与代谢模式，重塑与血糖升高相关的肝脏胰岛素化效应和肝脏/外周的胰岛素浓度梯度，能够减少外周高胰岛素血症及胰岛素抵抗、降低低血糖及体重增加等代谢紊乱风险7。因此，口服胰岛素是最为理想的传统胰岛素给药的替代治疗路径，也一直是科研人员探寻的“圣杯”。
颠覆传统——突破三大研发障碍
虽然口服胰岛素一直备受医生和患者期待，但口服胰岛素成为现实并非易事。既往许多口服胰岛素制剂都未进入临床试验阶段，可见研发难度之大；导致口服胰岛素失败的原因何在？口服胰岛素的研发存在体内物理、化学及酶作用三大主要障碍，进而影响了药物的吸收及稳定性，使其难以充分发挥治疗作用9。如何克服这三大研发障碍，也成为百年来无数科研人员攻关的主要方向。
全球首创口服胰岛素肠溶胶囊突破了三大研发障碍，在口服胰岛素艰难曲折的探索之路中交出了一份亮丽的答卷，为全球糖尿病患者带来了新生机。
PH保护盾：采用肠溶包衣胶囊剂型，确保蛋白质药物进入小肠前，不被胃液的低PH环境破坏；
蛋白酶抑制剂：防止蛋白质药物被肠道中的蛋白酶降解；
吸收增强剂：配方中添加吸收增强剂，促进大分子蛋白质药物在肠道吸收，进入血液。
视频来源：合肥天汇生物科技有限公司
实力非凡——中国Ⅲ期临床结果达到预期
近期，口服胰岛素肠溶胶囊在我国的Ⅲ期临床试验已经结束。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在服用二甲双胍或二甲双胍联合一种口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）受试者中，评估联合口服胰岛素肠溶胶囊治疗的有效性和安全性。本次Ⅲ期研究在全国36家医学中心进行。经过为期24周的治疗期后，以中期分析结果作为支持上市的证据，随后全部转为治疗组进入24周的延长治疗期。目前结果表明，本次Ⅲ期试验已达到主要研究终点。进一步分析数据看到，从治疗12周开始，治疗组糖化血红蛋白即开始显著下降，并一直持续到24周观察期，24周揭盲后安慰剂组病人转入延长期治疗后糖化血红蛋白进一步降低，显示了降糖疗效的稳定可持续性。与此同时也观察到治疗组显示了良好的安全性，在副反应发生率上与安慰剂保持一致，未观察到额外的不良事件和安全性信号。更值得一提的是，口服胰岛素与传统的注射胰岛素不同，没有观察到体重增加和低血糖事件的增加。这也是口服胰岛素模拟生理性胰岛素分泌途径，重塑肝脏在血糖调节的核心作用所带来的益处。此前在上海交通大学医学院附属瑞金医院进行的口服胰岛素肠溶胶囊在健康人群的I期临床研究结果显示，随着剂量的增加，可以观察到血浆胰岛素浓度的增加，药效学方面也观察到血糖浓度峰谷差值的增大，同时未观察到任何不良反应。本次Ⅲ期临床结果与Ⅰ期结果一致，再次验证了口服胰岛素肠溶胶囊的有效性和安全性。
中国人群中，近九成的糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。得益于独特的作用机制，口服胰岛素肠溶胶囊重塑了肝门静脉/外周胰岛素浓度梯度，恢复了生理情况下的肝脏高胰岛素浓度，可以在降糖的同时为肝脏的脂代谢调节带来获益。前期的探索性研究已经发现口服胰岛素肠溶胶囊可以降低肝脏脂肪含量和血液肝酶水平，目前也在积极拓展治疗NAFLD的适应证。在美国和以色列开展的一项Ⅱ期临床研究旨在评估口服胰岛素肠溶胶囊在NAFLD患者中的安全性和有效性，该研究预计在今年第三季度完成，让我们翘首以待10。
“胰”路创新，突破桎梏
口服胰岛素肠溶胶囊——引领胰岛素治疗划时代变革
期待国内正式上市
惠及更多糖尿病患者！
参考文献：
1. CDE官网
https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2. 口服胰岛素肠溶胶囊中国Ⅲ期研究（内部资料）
3. https://diabetesatlas.org/data/en/country/42/cn.html
4. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）[J].中国实用内科杂志,2021,41(08):668-695.
5. Gedawy A, et al.J Pharm Pharmacol . 2018 Feb;70(2):197-213.
6. Kanzarkar M, et al.Pharm Pat Anal . 2015 Jan;4(1):29-36.
7. Arbit E, et al.J Diabetes Sci Technol . 2017 Jul;11(4):825-832.
8. 刘岩,等.口服胰岛素制剂的研究进展[J].中南药学,2015,13(10):1062-1065.
9. 姚晟瑜,等.胰岛素口服给药的困境与突破[J].药学学报,2020,55(07):1549-1561.
10.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04618744?term=ORMD0801&draw=3&rank=11
END
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