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AEGEAN研究的重要性不仅在于改善了早期NSCLC患者结局，还在于开创了围术期免疫治疗的新模式。
在近日召开的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，备受瞩目的III期注册临床研究——AEGEAN研究结果重磅发布，首次报道证实了度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗可切除早期（IIA-IIIB期）非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。随着该研究结果的发布，将对早期NSCLC围术期治疗带来哪些影响？目前早期NSCLC围术期治疗还有哪些问题有待解决？上海交通大学附属胸科医院方文涛教授从胸外科的角度进行了讲解和探讨。
AEGEAN研究证实度伐利尤单抗围术期治疗多重优势：pCR、EFS双终点获益，R0切除率提高，且安全性良好
“以往肺癌新辅助治疗主要依靠化疗，但化疗在提高肺癌患者生存率方面的获益非常有限。随着免疫治疗的出现，为肺癌围术期治疗疗效的提升带来了新的希望。然而以往临床研究主要是针对单纯新辅助治疗或辅助治疗。”方文涛教授强调了AEGEAN研究在肺癌诊疗领域的重要性，并指出，“AEGEAN研究是首个公布结果的术前新辅助免疫联合化疗+手术+术后辅助免疫治疗‘三明治式’围术期治疗的III期临床研究，且取得了病理学完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）双重终点的获益。这对于提高肺癌患者围术期治疗效果而言，是一个非常令人振奋的消息。”
方文涛教授谈道：“新辅助治疗的目的，一方面是提高根治性切除率，另一方面是降低患者的复发转移风险，获得更好的生存。从这个角度来说，在AEGEAN研究中，我们看到了非常好的R0切除率。通过新辅助免疫治疗加化疗后，R0切除率相比对照组进一步提高，也就是说手术的根治性更好了。”AEGEAN研究显示，度伐利尤单抗组和对照组接受手术的患者R0切除率分别为94.7%和91.3%。
“同时我们也看到，新辅助免疫联合化疗+手术+术后辅助免疫治疗，这种新的‘三明治式’围术期治疗模式，首次在III期研究中证实，可以让患者的EFS获得较好的结果。这也是我们在肿瘤治疗中最为关注的问题，即让患者获得更好的生存。”AEGEAN研究中，EFS首次中期分析结果显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组中位EFS分别为未达到和25.9个月，度伐利尤单抗围术期治疗使疾病进展、复发或死亡风险降低了32%。
“另一方面，从外科医生的角度来说，我们也不希望新辅助治疗，由于其毒副反应的影响，造成患者最终无法接受手术，或者因疗效不够理想而导致手术比较困难。”方文涛教授表示，AEGEAN研究中，度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗的安全性特征令人满意，很少有患者因新辅助治疗的毒副反应问题而导致手术延迟。同时，度伐利尤单抗组的另一个主要终点pCR率达到17.2%，相比对照组显著提高13%；另外MPR率达到33.3%，相比对照组显著提高21.0%。“因此，我们觉得AEGEAN研究，无论是从它的双终点疗效、根治性切除率，还是安全性角度来说，都是非常好的。”
此外，方文涛教授强调，AEGEAN研究入组了相当大比例的III期N2 NSCLC患者，而且这部分患者通过有效的诱导治疗，达到了非常高的肿瘤降期率。“纵膈淋巴结转移（N2）患者一度被认为是难以治愈的人群。以往我们希望通过化疗来改善这部分患者的疗效，但结果并不理想。现在随着免疫治疗的出现，我们希望随着AEGEAN等类似研究的开展，进一步改善治疗效果，让这部分患者能够真正实现治愈。这是非常令人期待的。”
早期NSCLC围术期治疗进展迅猛，助力更多患者实现长期生存
“以往外科医生更多关注如何做好手术，但肿瘤治疗的最终目的是降低复发转移、提高生存，单靠外科手术是远远不够的。这也是近年来胸外科医生越来越多地参与到肺癌患者全程管理，在术前新辅助和术后辅助治疗方面做更多工作的重要原因。”
方文涛教授首先介绍了当前早期NSCLC围术期靶向/免疫治疗进展。他指出，在术后辅助治疗方面，ADAURA研究取得了非常好的成绩，三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗能够大幅度降低EGFR突变NSCLC患者的复发转移风险；同时免疫治疗在驱动基因阴性，尤其是PD-L1表达比较高的NSCLC患者辅助治疗中，取得了很好的成绩。
“在术前新辅助治疗方面，靶向治疗目前仍处于探索阶段。”方文涛教授谈道，“我们医院之前和北京大学肿瘤医院等国内多家医院一起参加的，使用三代TKI奥希替尼作为EGFR突变NSCLC患者术前靶向新辅助治疗的NEOS研究刚刚发表在Lung Cancer杂志，并取得了相当不错的结果。相信今后随着NeoADAURA研究结果的揭示，会使这部分患者得到更好的治疗。”
免疫治疗作为新辅助治疗领域的后起之秀，已经走在了靶向治疗的前面。II期NADIM研究中的高MPR和pCR率让大家看到了免疫新辅助治疗的希望。随后CheckMate 816研究取得成功，证实了单纯免疫新辅助治疗的获益。
而AEGEAN研究作为全球首个报道证实NSCLC围术期免疫新辅助+辅助治疗获益的Ⅲ期研究，进一步提示了肺癌患者围术期全程管理的重要性。“肺癌治疗不应该局限于手术、新辅助或辅助治疗的某一个环节，只有通过有效的术前新辅助+根治性手术切除+术后辅助治疗，才有希望给患者带来最大生存获益的可能性。”方文涛教授强调。
尽管早期NSCLC围术期治疗已经取得诸多进展，但目前仍有诸多问题需要进一步探索和解决。方文涛教授指出，首先，在免疫治疗疗效预测标志物方面，虽然有临床研究发现PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）等与疗效之间存在一定的相关性，但预测能力并不理想，今后仍需开展更多工作来探索出更好的生物标志物，以指导更加精准的治疗。
此外，方文涛教授认为，现在的临床研究更多是围绕某一个药物去选择合适的患者。但在临床实践中，更需要从患者出发，根据患者的情况选择合适的药物。因此，未来仍需做大量的工作来推广这样的思路和理念。“同时，也期待靶向治疗、免疫治疗在临床试验中不断取得突破，为临床治疗带来更多选择，这是我们能够从真正意义上去开展精准治疗的必要条件。”
提升精准诊疗理念，优化综合治疗模式
以往肿瘤患者诊治主要是依据临床分期，比如国际肺癌研究协会（IASLC）和国际抗癌联盟（UICC）制定的TNM分期。方文涛教授介绍，TNM分期每7年更新一次，第8版于2016年正式推出，第9版即将在今年的世界肺癌大会（WCLC）上推出。“以往肺癌或其他肿瘤分期大部分停留在解剖性因素，但这比较滞后于精准医疗的理念。我们希望能够在分子生物学层面，更加精准地了解肿瘤的具体信息以及对预后和治疗反应的影响。IASLC/UICC在制定第9版分期时，专门成立了分子委员会（molecular committee）来从事这些工作，并且发现全世界不同地区、医院、医生甚至患者，对分子分型、基因突变检测及结果解读等方面的了解仍存在很多问题。因此，这是我们今后工作的一个非常重要的方向。”
在精准检测之后，如何才能用好诸如度伐利尤单抗、奥希替尼等新型的、更加有效的治疗药物，让患者更大获益呢？方文涛教授认为，这在很大程度上需要开展临床研究来指导精准用药以及优化诊疗模式。而AEGEAN研究就是很好的示范，不仅改善了患者结局，还提出了“三明治式”的新的围术期治疗模式。正是因为有了这样的研究，在过去的二三十年中，早期肺癌诊疗才取得了如此明显的进步，从最早的“一刀切”到术后辅助治疗，再到新辅助治疗，再到如今的“三明治式”治疗，一步步使早期肺癌疗效得到了显著的提高。“我们希望最终能够让大部分早期肺癌患者能够得到根治性治疗，使疾病得到良好的控制，让患者获得长期生存以及良好的生活质量，这是我们努力的方向。”
方文涛教授表示，虽然综合治疗本身不是一个新的理念，但随着新型药物的不断研发，以及分子生物标志物指导下综合治疗模式的探讨，对外科医生提出了一些挑战：比如如何通过有效的治疗为患者创造微创手术的机会、尽量减少手术切除的范围等，这些都是外科医生需要关注、解决的问题。希望在今后的临床诊断治疗中，外科医生能够在发挥好自己技术进步优势的同时，和新型药物治疗能够更好地结合在一起，真正让早中期NSCLC患者获得更好的治疗效果。
专家简介
方文涛 教授
主任医师、医学博士
上海交通大学附属胸科医院胸外科主任、肺癌外科主任
上海市交通大学食管专病诊治中心主任、交通大学医学院博士导师
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会主任委员、中国抗癌协会食管癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤分期委员会委员
中国临床肿瘤协会纵隔肿瘤专家委员会主任委员
中华胸心外科学会肺癌专家组常务委员
中国医师协会胸外科分会常务委员及微创外科专家委员会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤分会副主任委员
同时担任国际肺癌研究会（IASLC）会员和胸部肿瘤分期委员会（SPFC）委员及世界肺癌大会（WCLC）学术委员会委员、国际胸腺瘤研究会（ITMIG）执行委员会委员、国际食管疾病协会（ISDE）会员、欧洲胸外科协会（ESTS）会员及学术委员会委员、北美胸外科医师协会（STS）会员、亚洲胸外科俱乐部（ATSC）常务委员、亚洲胸腔镜教育委员会（ATEP）执行委员会委员
担任Mediastinum杂志主编、Shanghai Chest执行主编、Journal of Thoracic Diseases副主编和Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery、Annals of Thoracic Surgery、Chinese Medical Journal、Gastroenterology Research等SCI期刊编委，《中华外科杂志》《中华胸心血管外科杂志》《中华胃肠外科杂志》等核心期刊编委
参考文献
[1].John V. Heymach, et al. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. 2023 AACR, Abs CT005.
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