古希腊神话中有一特别惨的哥们儿叫西西弗斯，被罚推巨石上山，但是每每到达山顶一松手，巨石就会重新滚落山底。

其实对想要延缓衰老的人类来说，每个人都是时间路上的“西西弗斯”。

我们努力（各种干预手段）推巨石上山（抗衰延寿），不敢有一丝懈怠。更危险的是，这座山不止一面山坡，稍不小心，任何一面都可能使巨石滚落（衰老）。

想要松开手但又不想让巨石滚落？最近，来自加州大学合成生物学研究所的华人教授郝楠及其团队在顶刊《Science》上发表最新研究，通过一种神奇的“基因电路”，还真的找到了“一劳永逸”的可能性[1]。

#时光派近期将邀请郝楠教授参加我们的直播连线分享，讨论这项抗衰领域最新研究，及“基因电路”在衰老生物学如何“大施拳脚”！敬请关注。

衰老是每个生命的归宿，到了一定年龄之后，机体会在各种衰老途径的作用下逐渐衰退。但衰老机制就像一座光溜溜的圆锥山，巩固了A角度，却可能因为B途径失守而满盘皆输。再厉害的抗衰药，目前都做不到兼顾人类所有衰老途径。

人类的衰老相关途径太多太复杂，于是本项研究先从最简单的真核生物酵母（没错，就是发馒头的那个酵母）入手。早在2020年，郝楠教授及其团队就找到了酵母衰老和寿命相关的两个重要途径：赖氨酸去乙酰化酶 Sir2相关途径和血红素激活蛋白（HAP）相关途径[2]。

这两种途径代表了酵母的两种死亡原因：

①因为Sir2的减少，Sir2介导核糖体 DNA（rDNA）处的染色质沉默也不断减少，于是rDNA这一脆弱基因组位点的稳定性和细胞核仁的完整性难以维持，酵母走向死亡；

②因为HAP的减少，其发挥重要作用的血红素生物发生和线粒体功能遭受重创，酵母走向死亡。

研究者们发现，酵母会因为其中一种状况而死，但不会两种状况“并存”。并且在其中一种情况中停留时间较长时，就意味着这颗酵母“死期将近”[2]。

图注：模式1对应①号状态，模式2对应②号状态，两种状态就像山的两个面，并不兼容[2]

想要活着，就必须找到第三种状态！在2020年，研究者们通过传统干预方法——Sir2和HAP过表达，打破了Sir2与HAP“此消彼长”的规则，成功延长了酵母的寿命[2]；而今天，他们选择了一种一劳永逸的方式：让这两种途径“自己动起来”。

当衰老的小球滚落，马上就能有另一股力量让它重新“自动上山”就好了！

虽然不能将酵母状态固定在某一个位置，但的确避免了它们在状态一或状态二长期停留。不停留就不会死，而“不死”的时间越长，岂不意味着延寿的效果越好？

图注：当忽略摩擦力带来的动能损失，小球能一直上下滚动，永不停歇

研究者们在这种想法的基础上，构建了一个能维持来回摆动的“基因电路”。

他们将Sir2的启动子换成了能被HAP结合并激活的CYC1，再将HAP“迁居”到Sir2能沉默（抑制）的rDNA区域，最后给比较灵敏的Sir2装上“信号灯”（mCherry荧光报告蛋白），一个“可视化基因电路”就安装好啦！

当Sir2减少，则HAP抑制解除，表达升高，随之激活Sir2的表达；

而Sir2一旦增长到一定程度，则会将HAP抑制，Sir2的自身合成也随之减少。

图注：HAP-Sir2“基因电路”模式图

在这样的设置下，一个衰老途径的改变，就会引起另一个衰老途径的积极响应，因此其中任何一种都不会长期停留在缺乏的状态中，而不出意外的话酵母就能在Sir2和HAP的拉拉扯扯中不断向前。

理论可行，实践开始！

研究者们根据连接在Sir2上的指示灯，记录了被改装了基因电路的工程酵母以及普通对照酵母的一生。

图注：对照组普通酵母和实验组工程酵母对比

基因电路自动启动，工程酵母里的Sir2-HAP即刻“开摆”。普通对照酵母中看不到成规律的Sir2-HAP变化，而工程酵母里却十分明显，其中65%的工程酵母就在这样规律的摆动中度过一生，还有35%则摆着摆着就累了，在生命晚期偏离了原定“轨道”。

光能摆起来不算什么，真发挥作用才是关键，“基因电路”对酵母的影响主要表现在寿命、细胞周期长度和寿命差异这三个方面。

No.1

寿命延长：讲别的没有用，延寿才是硬道理

通过对两组酵母存活时间的监测，研究者们发现，基因电路真的能给酵母的生命续航。普通对照组酵母的寿命不足2000分钟，工程酵母寿命延长了105%，即使是晚年偏离轨道的工程酵母寿命也延长了45%。

图注：各组酵母复制寿命对比

No.2

细胞周期长度：老当益壮，保持子细胞产出

酵母的一生，除了生存，就是产生子细胞，即后代酵母。而对于普通酵母来说，随着衰老的进程，细胞周期会逐渐延长，这代表着细胞退化、产生子细胞的能力越来越差。

设置基因电路后，工程酵母不仅活得更长，细胞功能也提升了。细胞周期变短，能长时间维持在较短的70-90分钟，也就是它们的增殖能力保持在较好水平。

图注：对照组和工程酵母的细胞周期长度（即增殖能力）对比

No.3

寿命差异：流水线生产，自然统一高品质

研究者们发现，因为不同的酵母以不同状况为生命终点，所以它们的寿命虽然都短，但参差不齐。酵母和酵母之间的差异系数高达0.48；但统一安装了基因电路后，他们的寿命就整齐多了，差异系数降低至0.29。

图注：工程酵母的长寿是相似的，而对照酵母各有各的短寿

在积极研究成果的基础上，研究人员还尝试了其他几种有缺陷的基因电路，发现这条基础电路中的要素缺一不可，且不能中断，任何改动或中断，都会折损工程酵母的寿命。

其次，他们还将工程酵母与传统的过表达或突变干预方法放在一起对比，结果还得是基因电路，其延寿效果能达到普通过表达Sir2方法的3.6倍（基因电路法平均延长82%，过表达Sir2法延长23%），一骑绝尘将其他方法甩在身后。

基因电路在和其他干预方法的pk中证明了自己的价值，在小小的酵母中已经大放光彩，其未来在其他生物上的应用也未来可期。

作者点评

郝楠

美国加州大学圣地亚哥分校电路研究所分子生物学教授

我们希望突出的是我们实现这个结果的方法，这是第一次把计算机模拟辅助和工程学的角度和方法应用到衰老研究上。用这种合成生物学的方法对细胞基因动态过程进行重新编程和构建，这是大部分传统生物学方法无法实现的。我们希望这个研究作为一个成功案例，能够吸引越来越多的科学家从这个新的角度，用这种新的方法，来理解和调节衰老过程。

—— TIMEPIE ——

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参考文献

[1]Zhou, Z., Liu, Y., Feng, Y., Klepin, S., Tsimring, L. S., Pillus, L., Hasty, J., & Hao, N. (2023). Engineering longevity-design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science (New York, N.Y.), 380(6643), 376–381. https://doi.org/10.1126/science.add7631

[2]Li, Y., Jiang, Y., Paxman, J., O'Laughlin, R., Klepin, S., Zhu, Y., Pillus, L., Tsimring, L. S., Hasty, J., & Hao, N. (2020). A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast. Science (New York, N.Y.), 369(6501), 325–329. https://doi.org/10.1126/science.aax9552