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曲普瑞林三月剂型获中国国家药品监督管理局批准，将为中国性早熟儿童的临床治疗提供更有效和更便捷的选择。
中枢性性早熟（CPP）是一种儿童性早熟的类型，会导致第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常[1]。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP发病率同样呈现逐年提高的趋势[1,2]。
目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗CPP，GnRHa有曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等多种药物[2]。其中，曲普瑞林三月剂型已于3月7日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于CPP的治疗[3]。曲普瑞林三月缓释剂型在CPP患者中的安全性在既往国外的研究中已得到证实，但其在中国CPP患儿中的临床研究数据仍然缺乏。2023年第11届国际儿科内分泌学会议（IMPE）上发布了中国开展的一项Ⅲ期注册临床试验，旨在评估曲普瑞林三月剂型在中国CPP儿童中的疗效和安全性[4]。本次邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院罗小平教授为我们解读。
专家简介
罗小平 教授
● 二级教授、主任医师，医学博士、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者
● 华中科技大学同济医学院儿科学系主任，附属同济医院儿科学系主任
● 中华医学会儿科学分会副主任委员、内分泌遗传代谢学组名誉组长
● 中国医师协会儿科分会常务委员、青春期医学专业委员会副主任委员
● 中国医疗保健国际交流促进会妇儿专委会副主任委员、儿科专委会副主任委员
● 中国医院协会罕见病专委会副主任委员；中国医药教育协会儿科专委会副主任委员
● 世界中医药学会联合会优生优育专业委员会常务副会长
● 湖北省儿科学会主任委员、湖北省围产医学会名誉主任委员
● 亚太儿童内分泌学会前主席，亚洲遗传代谢病学会理事，生长激素研究学会理事
● 国内外40余种杂志主编/副主编/编委，主编参编教材专著60余部，发表论文530余篇
● 国家科技进步二等奖、湖北省科技进步一等奖、自然科学一等奖、教学成果一等奖等
● 首届中国儿科医师奖、首届国之名医、出生缺陷防控杰出贡献奖、宋庆龄儿科医学奖等
● 卫生部有突出贡献中青年专家、享受政府津贴专家、新世纪百千万人才工程国家级人选
图1：论文《曲普瑞林三月剂型在中国中枢性性早熟儿童中的疗效与安全性：一项6个月、开放性、单臂、Ⅲ期研究》
研究设计与结果
▌入组人群与研究终点
该试验是由中国六家研究中心开展的一项6个月、开放性、单臂、多中心、Ⅲ期临床研究。该研究纳入32位CPP患者并在试验第1天和第3个月各接受一次曲普瑞林三月剂型注射。纳入标准是：
(1)女孩8岁前、男孩9岁前开始出现第二性征的发育（女孩为乳房发育，男孩为睾丸增大）；
(2)在青春期，促黄体生成素（LH）对促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验的反应（LH峰值≥5 IU/L）；
(3)骨龄与实际年龄之间的差异>1年；
(4)CPP患者在开始治疗时，女孩＜9岁，男孩＜10岁，体重≥20公斤。若受试者中女孩已有过月经初潮，则要求妊娠试验必须为阴性。
排除的关键标准包括促性腺激素非依赖性（外周性）性早熟、无进展性孤立性乳房早发育、存在易癌变的颅内肿瘤或需要外科手术或放疗的颅内肿瘤。
主要终点为：
首次注射曲普瑞林三月剂型后第3个月时LH抑制达到青春期前水平（LH峰值≤3 IU/L）的儿童比例。
次要终点为：
(1)第3和第6个月LH和卵泡刺激素（FSH）的基础值和峰值水平；
(2)第3和第6个月血清性激素水平（女孩雌二醇和男孩睾酮）；
(3)第6个月出现性成熟（根据青春发育的Tanner分期：女孩的乳房阶段、男孩的生殖器阶段和男女的阴毛阶段）；
(4)第3和第6个月的生长参数；
(5)第6个月时的骨龄（骨龄和实际年龄之间的差异）；
(6)第6个月时的性腺发育（女孩的子宫长度和男孩的睾丸体积）；
(7)安全性特征；
▌试验结果与图表
参与研究的32例患者的人口统计学和基线特征见表1，所有患者均纳入安全性人群*，其中有31例患者被纳入改良意向治疗（mlTT）人群*数据集中。
表1：患者人口统计学基本特征
在主要终点分析中，第3和第6个月时，研究人员分别观察到100%和93.5%的患者经GnRH激发后LH抑制至青春期前水平（LH峰值≤3 IU/L）（图2），且所有受试者的LH、FSH基础值和峰值水平均受到显著抑制。
图2：第3和第6个月LH反应（LH≤3 IU/L）
在第3月和第6个月时，所有受试者性激素水平被抑制至青春期前范围（女孩：雌二醇≤20pg/mL；男孩：睾酮≤0.3ng/mL）；第6个月时，92.9%的女孩乳房发育稳定，所有男孩生殖器发育稳定（表2）。
表2：临床参数与基线相比的变化
与基线相比，生长速率在第3个月（8.1cm/year）和第6个月（5.2cm/year）时，呈现下降趋势（表3）；骨龄和实际年龄间的平均差值从基线（2.85年）到第6个月（2.40年）时也有所减少。
从基线到第6个月，女孩子宫长度保持稳定或有所减小，男孩睾丸体积有所减小。
表3：第3和第6个月临床参数
在安全性方面，68.8%（22/32）的患儿报告了48起治疗期间出现的不良事件（TEAE），均未因不良事件（AE）发生停药或死亡；无严重AE（表4）。其中，7名（21.9%）受试者发生药物相关TEAE。
表4：不良事件
研究临床意义
有研究表明，根据Tanner分期标准，中国学龄儿童CPP发病率约为4.74%，超重和肥胖女孩的CPP发病率高于正常体重女孩（超重组27.94%、肥胖组48.00%，正常体重组8.73%，p＜0.05），在男孩中，肥胖组CPP发病率也高于正常体重组（肥胖组6.78%，正常体重组2.86%，p＜0.05）[5]。同时，CPP患儿遭受不容忽视的生理和心理负担[6]，如不及时干预，会严重影响健康成长发育，导致患儿成年后身材矮小[7]或出现生育问题[8]。
CPP治疗目标是延缓青春期发育，改善最终成人身高，避免心理行为问题[1]，而GnRHa为CPP患儿的标准治疗药物[2]，曲普瑞林是临床用于治疗CPP常用的GnRHa类药物，能够有效抑制促性腺素分泌，降低性激素水平，对患儿第二性征提早出现具有抑制作用[9]。
这篇研究数据表明，93.5%-100%的儿童在应用曲普瑞林三月剂型第3和第6个月时，可观察到经GnRH激发后LH抑制至青春期前水平（LH峰值≤3 IU/L），性激素水平被抑制至青春期前范围，生长速率呈现较基线呈现下降趋势；第6个月时，92.9%的女孩乳房及所有男孩生殖器均发育稳定，骨龄和实际年龄间的平均差值较基线也有所减少，女孩子宫长度保持稳定或有所减小、男孩睾丸体积有所减小，这些都证实了其治疗疗效。安全性特征与之前在CPP患者中观察到相似的结果。这些结果证实了曲普瑞林三月剂型的疗效和安全性特征，并支持将其用作中国儿童的单药治疗选择。
CPP治疗一般建议治疗2年以上[2]，曲普瑞林三月剂型的获批，可将患儿注射次数从每年13次减少至每年4次，患儿及家属只需每三个月来医院接受注射治疗及随访观察，有助于提高患儿治疗依从性和治疗满意度[10]。
小结
罗小平教授表示，曲普瑞林三月剂型治疗CPP疗效显著，有效降低促性腺激素和性激素水平、延缓骨龄成熟和过快的青春期进展，且无严重副反应出现。曲普瑞林三月剂型的中国数据公布以及已获NMPA批准用于CPP治疗，将为中国性早熟儿童的临床治疗提供更有效和更便捷的选择。
*安全性人群：所有接受至少一剂研究药物且至少有一次基线后安全性评估的受试者。
*改良意向治疗（mITT）人群：所有接受治疗且至少具有一次基线和基线后第3个月主要疗效终点评估的受试者。
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参考文献：
[1].中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6): 412-418.
[2].中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）[J].中华儿科杂志,2023,61(1):16-22.
[3].https://www.163.com/dy/article/HVHM1PSK05349C3I.html
[4].Xiaoping Luo, Cai Zhang, Frank Huang, et al. Efficacy and safety of triptorelin 3-month formulation in Chinese children with central precocious puberty: a 6-month open-label single-arm phase 3 study. IMPE2023 ePoster Presentation (Programme Code :EP69).
[5].Liu Y, Yu T, Li X,et al. Prevalence of precocious puberty among Chinese children: a school population-based study. Endocrine. 2021 May;72(2):573-581. doi: 10.1007/s12020-021-02630-3.
[6].谢春华, 唐家彦. 性早熟患儿母亲亲职压力、社会支持与生活质量的调查[J].中华现代护理杂志, 2017, 23(17):3.
[7].耿利娜, 薛征. 肝肾论治儿童性早熟研究进展[J].现代中西医结合杂志, 2020, 29(23):5.
[8].Lazar L, Meyerovitch J, de Vries L, et al. Treated and untreated women with idiopathic precocious puberty: long-term follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Apr;80(4):570-6. doi: 10.1111/cen.12319.
[9].李政. 曲普瑞林对特发性中枢性性早熟患儿生长发育及性激素的影响[J]. 药品评价, 2020, 17(7):3.
[10].Martínez-Aguayo A, Hernández MI, Beas F,et al. Treatment of central precocious puberty with triptorelin 11.25 mg depot formulation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006 Aug;19(8):963-70. doi: 10.1515/jpem.2006.19.8.963.
审批号：DIP-CN-011104
有效期至：2025年4月23日
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