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据统计，2021年有160万人死于结核病，时至今日它仍然是世界上由单一病原体引起的最致命的传染病。随着耐药性结核分枝杆菌的出现，这种疾病在2020年以来再次成为一种流行病。近日，科学家们利用BacPROTAC技术开发了一种抗菌剂，可以摧毁目标细菌蛋白，为从根源抗击结核病带来了新的希望。这一研究陈果现已发表在知名学术期刊《细胞》杂志上。

结核病是一种古老的疾病，人们在距今3000年的埃及木乃伊中发现了这种疾病的痕迹。结核病由结核分枝杆菌感染所引起。当感染者咳嗽、打喷嚏或说话时，这些细菌会进入空气中，然后被周围的人吸入，从而引发结核病。尽管暴露在结核病患者附近的人群中，只有部分人会感染结核病，但结核病在高风险人群（如免疫系统受损者、艾滋病毒感染者、年老体弱者等）中的传播率较高。当出现症状时，结核病主要影响肺部健康，导致咳血和体重减轻，在某些情况下甚至会导致死亡。随着耐药菌株的出现，治疗结核病变得越来越具挑战性。这使得寻找新型抗菌剂成为当务之急。

结核分枝杆菌最有希望的药物靶点之一是Clp蛋白复合物，这是一种酶复合体，可以打开并切碎错误折叠和不需要的蛋白质。如果这种机制失控，可能会引发异常的蛋白浓度，并导致细菌的死亡。从游离细菌中提取的一些天然化学物质，如cyclomarin A和ecumicin可以与Clp复合物的关键组分ClpC1结合，并损害其活性。然而，这些抗菌剂都面临着一个潜在的问题——细菌自身的防御机制，这也是导致耐药性的原因之一。

图片来源：123RF

为了解决这个问题，科学家们剖析了cyclomarin A和ecumicin是如何影响细菌细胞内蛋白质组成。他们发现了两种关键蛋白质——ClpC2和ClpC3。在细菌经过cyclomarin A或者ecumicin处理后，这两种蛋白的浓度会急剧增加。经过进一步研究，他们发现这些蛋白质构成了细菌的一种防御机制，通过结合抗菌化合物来保护ClpC1不与这些分子结合，同时让这些抗菌分子远离核心Clp复合物。

当细菌处于逆境时，ClpC2和ClpC3将发挥关键作用，它们一方面可以防止ClpC1发生蛋白质超载，另一方面还会通过阻止抗菌剂和ClpC1的相互作用来减轻抗菌剂对细菌的不良影响。这一全新的机制为科学家们设计新的抗菌策略提供了思路。据此，他们创造了一种双头cyclomarin A分子，这些分子能够让Clp自我攻击——每个cyclomarin A分子的头部分别结合了ClpC1分子，这些分子将ClpC1聚集在一起，促使它们结构展开并发生降解。

这种分子的设计是基于一种名为BacPROTACs的蛋白降解技术，其分子设计可以导致任意目标细菌蛋白质的选择性降解。BacPROTACs由两个连接在一起的模块组成：一个选择性地附着在目标蛋白上的靶结合模块，以及一个将靶蛋白与Clp酶连接从而诱导降解的化学基团。这两个模块都是基于cyclomarin A，因此研究人员将它称为“同源型BacPROTAC”（Homo-BacPROTAC）。

Homo-BacPROTAC不仅能有效降解ClpC1，还能靶向ClpC2，从而瓦解细菌的防御机制。这比单个cyclomarin A分子抑制结核分枝杆菌生长的效果高出百倍以上。此外，研究人员认为BacPROTACs在对抗抗生素耐药性方面具有巨大的潜力。这些分子组件的特异性强、抗菌效果显著、并且可根据需要进行调整。由于它们的靶点是细菌应对压力环境所必需的Clp结构，因此不太可能变异。

作者指出，这项蛋白降解技术利用了生物体固有的蛋白质回收机制，因此适用于包括细菌、真菌、动植物等多种生命形式，因此它们有望成为治疗人类结核病或其他感染相关疾病的方法。但在这项技术上市之前，它必须经过进一步的测试和调整，以保证其安全有效。总之，本研究的结果突出了BacPROTACs作为未来对抗耐药性分枝杆菌策略的潜力。

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参 考资料：

[1] Hoi, David M et al . “Clp-targeting BacPROTACs impair mycobacterial proteostasis and survival.” Cell, S0092-8674(23)00404-X. 27 Apr. 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.009

[ 2 ] Fighting tu berculosis wit h bacterial self-sabota ge，Retrieved May 6, 2023, from https://www.imp.ac.at/news/article/fighting-tuberculosis-with-bacterial-self-sabotage

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