靶向治疗后R/R CLL/SLL的临床治疗研究亟需推进

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。近年来，CLL的治疗发生了前所未有的变化，从以免疫化疗（CIT）为主的治疗模式，转变为使用耐受性好、可口服、更有效的靶向疗法，改善了患者的预后。

在过去10年里，有三类新的靶向制剂已在全球范围内获批用于治疗CLL/SLL，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂（BCL-2i）和磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂（PI3Ki）。其中，BTKi±BCL-2i、抗CD20单克隆抗体的用药方案正在取代CIT成为一线治疗方案，而 PI3Ki通常用于后期治疗[1]。然而，一些患者已经表现出对BTKi和BCL-2i的抵抗以及耐药性，停药或复发后需要进一步治疗。对此，Anthony R. Mato等于《Clinical Cancer Research》杂志发表的一篇文章[1]，总结了CLL/SLL靶向治疗中未满足的临床需求，探讨如何为有需要的患者推进治疗方案的创新。

通过靶向治疗，CLL/SLL患者的预后得到了明显改善。尽管BTKi±BCL-2i、抗CD20单克隆抗体的用药方案已经被证明在复发/难治性CLL（R/R CLL）患者中治疗有效，但相关临床研究的目标人群主要是既往接受过CIT疗法的患者，而非接受过靶向治疗的患者，对于靶向治疗后复发CLL的治疗方法及其有效性尚不清晰[2]。在最近6项针对R/R CLL/SLL的研究中，接受治疗的921名患者中只有9名 (~1%) 之前接受过靶向药物的治疗。尽管越来越多的CLL/SLL患者接受了靶向药物的治疗，但这些患者出现耐药及复发后可采用的治疗策略，目前仍缺乏相关临床研究的评估（图1）[1]。

1.复发CLL治疗方案的有效性、安全性缺乏循证支持

先前接受BTKi和BCL-2i治疗的患者复发后的可用疗法通常包括PIK3i、细胞毒性化疗、阿仑单抗、抗CD20单克隆抗体和同种异体干细胞移植。然而，评估这些治疗方案的研究仅在未接受过靶向治疗的患者中进行，因此其在接受BTKi和BCL-2i治疗后耐药及复发的患者中的安全性和疗效仍然未知。

此外，在靶向药物中，有真实世界数据表明PI3Ki在接受过BTKi±BCL-2i的R/R CLL患者中疗效有限。研究中，17名曾接受过BTKi和BCL-2i治疗的患者，复发后接受PI3Ki治疗的客观缓解率（ORR）为47%，中位无进展生存时间（PFS）仅为5个月（图2）[3]。与此同时，PI3Ki在治疗中也受到严重的免疫相关毒性和感染性并发症的限制，停药率较高[1]。

图2接受过BTKi和BCL-2i治疗的患者中PI3Ki的PFS[3]

2.缺乏评估靶向治疗后CIT疗效的研究

目前，CIT对接受过BTKi±BCL-2i治疗的R/R CLL患者的疗效缺乏真实世界数据和临床试验的评估。有临床数据表明，CIT对接受过靶向治疗且未发生Richter转化的R/R CLL患者治疗作用有限。因为与以前接受过CIT治疗的患者相同，此类患者往往患有以耐药突变或TP53异常为特征的疾病，进而影响CIT疗效[1]。由于BTKi±BCL-2i治疗后接受CIT的疗效尚不清晰，目前无法建议使用靶向药物治疗后复发的CLL患者使用CIT，CIT对此类患者的治疗有效性仍需通过开展更多前瞻性研究进行评估。

小结

近十年来BTKi、BCL-2i的出现，大大改变了CLL/SLL患者的治疗策略。然而，临床尚缺乏对靶向治疗后复发CLL/SLL患者进一步治疗方案疗效和安全性的验证，这也是CLL/SLL靶向治疗时代“未被满足的临床需求”。因此，临床研究人员、药物研究人员和监管机构应该密切合作，对这一患者群体的新药开发达成共识，并深入研究BTKi和BCL-2i的耐药机制，共同推进CLL/SLL治疗方案的创新。

参考文献：

[1] Anthony R. Mato, Matthew S. Davids, Jeff Sharman, et al. Recognizing Unmet Need in the Era of Targeted Therapy for CLL/SLL: “What's Past Is Prologue” (Shakespeare)[J] .Clin Cancer Res, 2022, 28 (4): 603-608.

[2] Lindsey E. Roeker, Anthony R. Mato. Approaches for relapsed CLL after chemotherapy-free frontline regimens[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2020, 2020 (1): 10–17.

[3] Anthony R. Mato, Lindsey E. Roeker, Ryan Jacobs, et al. Assessment of the Efficacy of Therapies Following Venetoclax Discontinuation in CLL Reveals BTK Inhibition as an Effective Strategy[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26 (14): 3589–3596.

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