治疗初体验丨快速强效！高选择性JAK抑制剂“破局”UC|jak抑制剂|单抗|治疗|结肠炎|难治性

仅供医学专业人士阅读参考

乌帕替尼实现难治性中度UC临床缓解及内镜应答全纪实。

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因不明的慢性疾病，特征为直肠和结肠的炎症。症状包括腹泻、便血（RB）、排便急迫和里急后重感（排便后直肠排空未尽感）。UC病程多呈慢性经过，发作与缓解交替，少数患者症状持续并逐渐加重[1]。

近年来，UC在我国发病率呈逐年上升的趋势，其治疗目标包括诱导缓解（通常在6至12周的时间范围内）和长期维持缓解，一般通过内镜检查（内镜下黏膜外观改善和溃疡愈合）和患者自报结局[包括大便次数（SF）减少和RB消退]相结合的方式对临床应答和临床缓解情况进行评估[2]。

UC的治疗包括传统药物治疗、生物制剂治疗以及小分子药物治疗等，但是从临床实践来看，现有药物均未能完全满足临床治疗需求，部分患者在使用了多种治疗方案后病情仍控制不佳。因此，临床仍需要不断探寻新的治疗方案，而非受体型酪氨酸激酶（JAK）抑制剂在UC的治疗中具有良好的疗效及应用前景[3]。

乌帕替尼是一种JAK1高选择性的JAK抑制剂，该药作为全国首个治疗UC的小分子靶向药物，适用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性UC成人患者[4]。

2023年2月23日在中山大学附属第六医院（下文简称“中山六院”）消化内科高翔教授开出了首张乌帕替尼的处方。早在3年前高翔教授作为研究者（PI）带领中山六院消化内科加入到全球多中心同步开展的乌帕替尼临床试验中，有近50位中重度活动期炎症性肠病（IBD）患者参与其中，提前使用并享受到药物的疗效。3年后的今天，部分患者仍在免费使用中，维持着疾病缓解状态。本期我们邀请高翔教授，分享2例首处病例，为广大同道临床使用乌帕替尼治疗UC带来范例和思路。

病例一

患者女，23岁，因“间断腹痛腹泻、便血4年余，加重10天”入院。

现病史

患者诉4年余前，无明显诱因下出现间断腹痛腹泻、便血，大便不成形，每日3次，伴粘液血丝，余具体不详。前往医院就诊，诊断考虑“溃疡性结肠炎”。既往治疗曾使用美沙拉嗪、维得利珠单抗、英夫利西单抗等多种方案，但治疗效果均不佳。10天前患者病情加重，排便频率较正常排便次数增加1-2次/天，大部分时候夹杂暗红色血液，无发热、无肠外表现。现为进一步治疗来我院，门诊行相关检查后以“溃疡性结肠炎”为诊断收入我科。

既往史、个人史、婚育史、家族史均无特殊。

辅助检查：

血常规：血红蛋白（HGB） 95g/L；
肝功能：白蛋白（ALB） 39.13g/L；
炎性指标：C-反应蛋白（CRP）<0.50mg/L，红细胞沉降率（ESR） 6mm/h；
Mayo评分：排便次数1分，便血次数2分，内镜发现2分（明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂），医师总体评价2分。

诊断：溃疡性结肠炎（中度 Mayo评分7分）。

治疗方案：

2023年2月24日起，予“乌帕替尼45mg 口服（PO）每日1次（QD）”方案治疗（图1）。

图1 病例一处方

随访：

治疗1天后，患者症状即有所缓解。

治疗1周后复查，患者排便次数1-2次，不到一半时间内出现便中混血，Mayo评分由基线的7分下降为6分。

治疗4周后复查，患者临床症状持续改善。

治疗8周后复查，患者临床症状显著改善，未见便血，内镜下黏膜缓解，Mayo评分由基线的7分下降为1分，降幅≥3分，提示治疗有效。后予“乌帕替尼15mg PO QD”方案继续维持治疗（表1）。

表1 病例一乌帕替尼治疗前后Mayo评分对比

病例二

患者男，54岁，因“反复腹痛6年余，加重8天”入院。

现病史

患者于6年前起病，反复腹痛腹泻，伴有粘液血便，大便不成形，约每日10次，余具体不详。前往医院就诊，诊断考虑“溃疡性结肠炎”。先后启动维得利珠单抗、乌司奴单抗等生物制剂进行治疗，初起症状缓解，随后症状再发加重，给予相应治疗仍未见明显缓解。于近半年时行3个疗程粪菌移植而疗效不佳。现为进一步治疗来我院，门诊行相关检查后以“溃疡性结肠炎”为诊断收入我科。

既往史、个人史、婚育史、家族史均无特殊。

辅助检查：

血常规：HGB 82g/L；
肝功能：ALB 37.05g/L；
炎性指标：CRP 4.25mg/L，ESR 14mm/h；
Mayo评分：排便次数3分，便血次数2分，内镜发现2分（明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂），医师总体评价2分。

诊断：溃疡性结肠炎（中度 Mayo评分9分）。

治疗方案：

2023年2月24日起，予“乌帕替尼45mg PO QD”方案治疗（图2）。

图2 病例二处方

随访：

治疗1周后复查，患者临床症状显著缓解，排便频率由10次/日下降为3-4次/日，便血次数也由7次下降为1-2次，即不到一半时间内出现便中混血，内镜下黏膜缓解，由中度下降为轻度，Mayo评分由基线的9分下降为5分，降幅≥3分，提示治疗有效。

治疗8周后，患者病情稳定，排便次数稳定在4-5次/日，便血次数为3-4次，内镜下黏膜持续缓解，Mayo评分由基线的9分下降为6分。后予“乌帕替尼30mg PO QD”方案继续维持治疗（表2）。

表2 病例二乌帕替尼治疗前后Mayo评分对比

病例总结

从病情及既往用药史来看，两位患者均为难治性中度UC患者，使用乌帕替尼治疗以后，通过Mayo评分，可以看出两位患者临床症状均有所改善。案例一中的患者病程4年余，既往使用传统治疗药物（美沙拉嗪）、生物制剂（维得利珠单抗、英夫利西单抗）均治疗无效。启用乌帕替尼治疗后，1天即快速起效，之后规律服药症状持续改善；8周达临床缓解。后续考虑将治疗方案调整为15mg QD进行维持治疗。

案例二中的患者治疗则更为棘手，患者病程6年余，既往使用多种生物制剂（维得利珠单抗、乌司奴单抗）发生继发性失应答，后使用其它治疗手段（如粪菌移植），均治疗效果不佳，症状反复，病情迁延不愈。启用乌帕替尼治疗后，经8周诱导治疗后，患者症状显著改善，不仅达到临床缓解，内镜下黏膜也已部分愈合。后续考虑将治疗方案调整为30mg QD进行维持治疗。期待两位患者诱导期后内镜检查，获得更好的结果。

高翔教授点评

高翔教授

UC是发病于结直肠的慢性进展性疾病，所有年龄段均可发生[5]。近年来，随着UC的发病率升高，对传统药物治疗应答不佳或无应答（即难治性UC），病情迁延、长期反复发作患者逐渐增加[6]。目前UC的治疗手段包括使用传统治疗药物、生物制剂等，但这些治疗方案并不能完全满足UC的管理目标和疾病预后的需求。医患双方都需要更安全、更有效、更便捷的治疗方案。

2023年2月20日，乌帕替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性UC成人患者，其获批为难治性UC患者提供了全新的治疗选择。循证证据表明，小分子JAK抑制剂乌帕替尼具有快速起效、强效持久、安全性确切、口服便捷等特点[7-9]。

中国多个中心参与的U-ACHIEVE诱导治疗研究和U-ACCOMPLISH诱导治疗研究是两项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的诱导研究。两项诱导研究的事后分析显示，乌帕替尼治疗1日即起效，快速改善UC患者肠道急迫、腹痛、便血、稀便频次等症状[7]。与安慰剂组相比，45mg乌帕替尼组的患者治疗1周内出现腹痛缓解和排便急促感消失的比例显著增加[7]；治疗1周UC症状显著改善（SFS≤1和排便急迫感消失）的患者更有可能在第8周实现临床缓解或临床应答[7]。在分析两项诱导研究后发现，治疗8周后，超过70%的患者实现临床应答，且均显著高于安慰剂组（P＜0.0001）[8]。而本次分享的两个案例更是印证了乌帕替尼临床治疗难治性UC的疗效。

此外，对于UC患者而言，黏膜愈合对远期预后具有重要的预测价值。2019年美国胃肠病学会（ACG）指南建议UC患者以黏膜愈合（Mayo内镜评分≤1分）为治疗目标，以增加持续无激素缓解的可能性，预防住院和手术[1,10]。U-ACCOMPLISH诱导治疗研究表明，45mg乌帕替尼组诱导治疗8周后，44%的患者实现了内镜改善；18%的患者实现内镜缓解；37%的患者实现组织学内镜黏膜改善（HEMI）；13%的患者实现黏膜深度愈合且均显著优于安慰剂组（P＜0.0001）。提示乌帕替在8周诱导期可达成多维度黏膜愈合，具有为UC患者带来更好预后的潜力。

通过多次临床实践，乌帕替尼已为我们带来了诸多惊喜的疗效。因此，临床中我们更应该做好用药前后的筛查和评估（定期监测包括血常规、血脂、肝功能、结核、病毒性肝炎和感染等指标），以积累更多临床使用经验，促进乌帕替尼更为广泛的应用。期待高选择性JAK1抑制剂在临床实践中解决临床问题，也期待其更多研究成果出炉，为指导临床诊疗、改善治疗结局、造福广大IBD患者助力。未来，我们仍将"在IBD的海洋中航行"。

要点

（1）临床研究表明，对于中度UC患者，乌帕替尼快速起效，治疗第1天即可显著改善症状，治疗1周，即可显著改善稀便频次、出血次数等症状，治疗8周后达临床应答或临床缓解，并可达到内镜缓解。

（2）本次分享的两例首处病例均为难治性UC，启用乌帕替尼治疗后，同样获得了1天快速起效，1周显著改善症状，8周达临床缓解甚至部分黏膜愈合的良好疗效，说明乌帕替尼具有为难治性UC患者带来更好预后的潜力。

专家简介

高翔教授