量子技术在生物技术中的应用

文|煮酒

图|煮酒

生物技术改变了人类社会，从更有效地治疗疾病，到提高农业生产力，以及改善清洁能源的生产和储存。从广义上讲，生物技术领域旨在了解生物过程，并从基因组学和蛋白质组学到制药和免疫学等领域对其进行开发。

量子技术是一类快速进展的技术，有望为这种技术驱动的进步的未来做出重大贡献，量子技术已被确定为在计算和传感领域提供强大的前瞻性应用。它们的吸引力在于它们能够实现超越其他技术基本限制的性能。

量子计算机同意以比传统计算机成倍快的速度执行某些信息处理任务，量子操纵技术提供了对全新行为类型的访问，量子成像技术可以解析比其他技术更微弱和更小的结构，而量子传感器可以对磁场和电场、自旋和温度进行精确纳米级测量。本综述旨在为这些量子技术在生物技术中的应用提供前瞻性和可访问的观点。

【量子传感】

传感器是我们日常生活的重要组成部分。它们用于检测各种物理量的波动，例如温度、电场和磁场以及应力和应变，并检测生物样品，包括组织碎片、微生物、单细胞、单分子和小蛋白质。这使得广泛的生物技术应用成为可能，从生物医学诊断到蛋白质组学、基因组学、化学、制药生产以及环境和农业监测。

一个重要的基础应用是用于观察分子动力学，这对于我们理解蛋白质，蛋白质相互作用具有基础重要性，疾病如何进展，治疗效率，以及重要的工业过程，如催化和生物能量运输。

生物传感器的广泛生物技术应用推动了快速进展，重点是提高灵敏度和辨别率，减少检测所需的时间，并针对不同的生物相关刺激。量子技术提供了新的工具和方法来改善这些特点。

有几种方法可以利用量子效应。例如，通过检测生物样品本身固有的量子过程，或引入其中的量子探针，或者通过使用量子相干/蛮缠来改善与传统系统相比的信号和噪声特性。我们将举例说明这些量子生物传感技术，并描述生物技术中现有和未来的应用。

我们从核磁共振波谱的例子开始，正如所讨论的，这是一种广为人知的量子传感技术。它是在1940年代发觉的，探测生化样品的核自旋。在核磁共振测量期间，溶液中的样品暴露在较大的静态磁场中。在这种配置中，由于塞曼效应，样品中NMR活性原子（通常为同位素1H，13C，15N和31P）的原子核磁偶极子（自旋）能态分裂。

然后，这些能量状态之间的跃迁可以由额外的调制磁场共振驱动。磁自旋状态对这种驱动的响应可以用灵敏的磁场传感器测量，并提供有关样品化学成分及其分子结构的信息。

对分子结构的准确理解对于生物技术至关重要，因为结构是分子功能和相互作用的关键决定因素。在这里，核磁共振波谱是一个至关重要的工具，与X射线晶体学、电子显微镜和分子模拟相结合。事实上，核磁共振是迄今为止表征溶液中有机和生化化合物结构的最有力工具。例如，蛋白质数据库包括超过13 000个NMR衍生的3D蛋白质结构。

NMR还可用于测量其他分子特性，例如化学键载体的角度波动幅度，提供有关蛋白质动力学的信息以及参与蛋白质-蛋白质和蛋白质-核酸结合的骨架动力学。这些功能共同提供了多种生物技术应用。

在医学领域尤其如此，核磁共振波谱已成功用于诊断、血流测量、代谢组学研究和药物输送开发等。核磁共振还广泛应用于食品科学等其他领域和地球物理学，随着便携式核磁共振系统的最新进展，地质调查和医疗护理点应用的能力得到了提高。

如上所述，虽然核磁共振是一种强大且成熟的技术，但它在分子研究中存在明显的缺点。核磁共振信号本质上很弱，需要重复测量和平均。因此，速度远低于大多数分子过程的特点时间尺度。为了实现足够的信噪比，该技术通常还需要对大约一万亿个分子的大型集合进行集体测量，因此平均重要的异质性和单分子动力学。

研究单个分子的能力，并理想地实时解决其动力学，对于阐明蛋白质的行为非常重要，蛋白质负责大多数微观生物过程，包括催化和调节生化反应，其他蛋白质的产生和转录，光合作用，肌肉运动，信号转导以及特别是在大脑中的物质运输。

蛋白质不是静态的，而是连续运动的，在构象状态之间转换，这取决于它们的3D结构。蛋白质如何在这些状态之间折叠和展开是生物物理科学的基本问题之一，并且已经研究了半个多世纪。单分子研究具有挑战性，因为蛋白质可以小到几百道尔顿，并且状态之间的转变可以在时间尺度上小到纳秒。

虽然已经开发了利用化学传感方法和纳米级检测器来改进核磁共振系统的技术，这些技术的灵敏度与解析单个蛋白质及其动力学所需的灵敏度相去甚远。这些限制正在通过利用量子纳米探针来解决。

量子纳米探针是纳米级量子系统，具有足够的鲁棒性，可以应用于生物环境，并可用于标记单个分子和生物样品。生物传感中使用的主要量子纳米探针之一是纳米金刚石探针，我们将在这里重点介绍。与量子点等其他量子探针相比，它们是无毒的它们的表面化学同意结合各种生物分子。

常规核磁共振的灵敏度不仅因其大尺寸而受到限制，而且还受到室温下核自旋态的低极化的限制。在通常可接近的磁场下，核自旋能级的间距远小于特点热能，其中，kB是玻尔兹曼常数，T是温度。因此，上能级与下能级具有几乎相同的人口，因此核磁共振对比度非常低。

其他探针，例如惰性气体，也可以使用对氢诱导极化、自旋交换光泵浦和最流行的动态核极化等技术进行超极化并在核磁共振测量之前应用，以同样提高测量的灵敏度。NV中心的量子特性也可用于以极高的精度从纳米级样品中提取其他信息。与其他标签相比，NV中心可以具有极高的稳定性发出荧光，并且不能进行光漂白。

当暴露在外部磁场中时，简并m=±1NV中心的状态被提升，塞曼分裂可以通过光学测量。这可用于灵敏地检测磁场。单个NV中心已被用于检测纳米级nanotesla磁场，而NV中心的集合同意检测皮科特斯拉场。

这种对局部磁场的敏感性已被应用于测量生物分子的自旋密度和重建3D结构，以及检测活虫中单个神经元的动作电位。使用基于原子系综的量子磁力计也进行了类似的动作电位测量，该量子磁力计也通过监测塞曼分裂起作用。

通过限制可用于生物传感的光学强度，光损伤限制了性能，只有通过利用光子之间的量子相关性才能克服。在固定的光强度下，使用经典光的光学生物传感器（我们指的是不表现出量子相关性的光）的灵敏度从根本上受到光量子化或散粒噪声的限制。

例如，可以立刻看到，光的光子性质将限制可以通过光散射检测到的分子的大小：如果分子足够小，以至于在测量周期内不会散射至少一个光子，那么在没有量子相关性的情况下，它基本上是无法检测到的。值得注意的是，这种说法并不一般正确，也就是说，量子相关性确实同意检测平均散射小于一个光子的分子。然而，情况确实如此。

没有量子相关性，可以通过多种方式提高光学生物传感器的灵敏度。可以使用更强烈的光，可以将分子放置在空腔内，或者可以将对比度增强标记附着在分子上。在每种情况下，这都是通过增加分子的光散射水平来工作的。然而，标记生物分子并不总是可能或可取的，因为这可以改变它们的行为或生化环境。

将生物分子放置在空腔内或使用任意高的光学强度通常也不可行。因此，量子相关性可以发挥重要作用，同意提高性能，而不会通过增加强度或标签的存在侵入标本。

量子相关性已被应用于降低一系列生物传感实验中的测量噪声。这样可以在固定的光学照明强度下改善信噪比，从而在不增加对标本的光学入侵的情况下提高性能。在这里，我们专注于一类特定的量子相关光，称为挤压光，它已被应用于几个生物学实验，并且在生物技术应用中往往优于其他非经典状态。

粘弹性的准确测量对于生物技术应用很重要，因为粘弹性的变化可用于区分癌细胞和健康细胞;在药品、食品和化妆品的开发中，更根本的是，可以与细胞质的复杂主动重组以及蛋白质折叠和运动有关。挤压态也已应用于光学等离子体生物传感器，使纳米颗粒检测的灵敏度提高了56%（如图所示）。这为更快、浓度更低的分析物检测开发了一条途径。

除了降低噪声外，量子相关性还可用于增加目标样品产生的信号。例如，在通过两束干涉进行光学相位测量的情况下，当正好在蛮缠N00N状态下使用N个光子时，样品产生的相移增加了N倍。这有效地导致了传统光无法实现的亚波长干涉条纹。已经用N00N状态进行了原理验证生物传感实验，以检测蛋白质浓度和蔗糖水解。

然而，要创建具有五个以上光子的N00N状态并产生足够高的N00N状态以实现绝对的性能优势是具有挑战性的。此外，N00N状态会因光传播过程中在整个传感器中的损耗而迅速降低。然而，低通量量子相关光子对的实际生物传感应用已经得到证明。

例如，在文献中，蛮缠光子对用于研究单个视网膜视杆细胞。在这项工作中，一个光子被发送到杆细胞，它的到来预示着第二个光子的检测。这减少了光子到达棒细胞的统计不确定性。因此，可以监测杆细胞的单光子响应及其瞬态响应，而不必求助于使用经典光源时所需的统计建模。

我们已经看到，生物传感可以通过不同的方式从量子技术中受益：通过利用量子过程，通过引入量子探测器和利用量子相关性。虽然几十年来，几种量子生物传感技术已经在生物技术中得到了应用，尤其是核磁共振（NMR），但许多新技术和方法正在被证明，并开始改变生物系统中可能感知的东西。

这些方法的一个特别应用是生物成像，如下一节所述。我们估计其他应用包括对单个蛋白质的实时测量，这些蛋白质可以对其结构进行成像并解析其折叠、构象变化、化学反应和手性，芯片上的量子生物科学实验室可以增加我们对生物学中量子过程的了解。

【量子生物成像】

周密成像工具是生物技术进步的关键推动力。它们常规用于血管疾病的医学诊断和脑部疾病，以及用于监测活组织。它们同意实时监控药物输送因此，对于药物的开发至关重要。药物开发是成像在生物技术中应用的一个重要例子。这是一个漫长而危险的过程：每10，000种拟议化合物中只有一种进入美国市场，经过平均超过14年的研发代价高达2亿美元。

分子成像是一门使用互补成像技术表征生物体分子过程的学科，已被用于加速药物开发的临床前和临床过程，从而降低成本和时间，同时提供更高水平的药物功效证明。

现有的成像系统面临基本和技术限制，这限制了其生物技术应用的广度和质量。例如，由于辨别率和灵敏度的限制，关于分子如何在细胞内和细胞之间运输和分布仍旧未知，以及它们如何调节细胞规模的过程。同样，我们对大脑的理解受到脑磁图（MEG）等神经成像技术辨别率的限制。

MEG通过神经回路产生的磁场检测神经回路中的电流。然而，它通常需要低温，并且辨别率高于神经元大小的数量级。大脑功能如何从相互连接的神经元集合中产生，也许是神经科学中最重要的问题。阿尔茨海默氏症和帕金森症等神经退行性疾病如何进展是生物医学中同样重要的问题，了解药物对神经回路的影响也是如此。

例如，拉曼显微镜是一种挑选性地对分子键进行成像的技术，在生物技术中具有关键应用，例如监测抗生素反应或神经退化。最先进的拉曼显微镜在速度和辨别率上已经受到光损伤的限制，限制该技术在生物技术中的未来应用。

量子成像技术既可以改进现有功能，又可以为原本不可能的测量和应用打开大门。与纳米级物体相关的独特量子效应可用于提高测量灵敏度，将成像技术的辨别率扩展到新的尺度，或者使现有技术能够在室温下运行，同时保持其性能，从而提高其在护理点使用的能力。量子相关性和蛮缠也可用于解析较小的特点并提高性能。

基于量子钻石的纳米MRI最近已应用于单个质子发出的磁场的2D成像报告的辨别率为12 nm（如图所示）。在这里，钻石表面附近的单个NV中心通过使用微波脉冲操纵NV自旋状态而对质子磁场敏感。靠近质子导致NV自旋相干性下降，与NV核距离成反比，这同意通过光栅扫描构建图像。这代表了生物成像应用的第一步，提出了一些进展来改善信噪比并将演示扩展到生物样品。

【结论】

这篇综述概述了量子和生物科学界面的最新进展，并展望了它们未来对生物技术可能产生的影响。这些进展涵盖了广泛的领域，从更好的传感器和显微镜，到模拟生化动力学的新方法，到生物分子和化学反应的量子操纵，甚至到量子效应的可能存在，以驱动生物系统本身的功能行为。

这些量子技术的可能影响包括更好地了解支撑药物开发、酶功能和光合能量传输的生物动力学;提高化学反应产量或产生新化学物质的新方法;先进的成像技术，可用于诊断疾病和了解药物作用的途径;并回答了关于量子效应在生命系统中的作用的深刻问题。描述了一幅令人兴奋的未来图景，量子技术推动生物技术的新进步。

参考文献：

1 F. A. Khan，《生物技术基础》，CRC 出版社，佛罗里达州博卡雷萨顿，2020 年。

2 G.A.洛格斯登，M.R.沃尔格，E.E.艾希勒，国家牧师热内。 2020， 21， 597.

3 J. A. 杜德纳，《自然》2020，578，229。