彪悍：一针免疫治疗，巨大肿瘤迅速消失，原地留下肿瘤“空洞”
“不可思议的治愈速度”
“看起来比手术更精准”
尽管免疫治疗带给我们的震撼与惊喜已经足够多了，但它的神奇疗效依然在不断刷新着我们的认知。
近期，一则来自全球顶尖的癌症医疗中心——纪念斯隆-凯特琳癌症中心在医学期刊《NEJM》中发布的一例癌症病例火了。
对于这位患者的报道，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”以及“快到不可思议”这样高调的新闻标题。这位女性黑色素瘤患者，确实在癌症治疗上经历了一次史上最快治愈的“过山车”。
口说无凭，先来看看这张疗效对比图：
熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是两张CT影像检查的结果。
其中，左图中我们做了红色标注的巨大灰色阴影，就是患者就诊时已经存在的黑色素肿瘤组织，同时还伴有乳腺内淋巴结肿大。如此巨大的肿瘤会对人体产生巨大的负担，患者在就诊时的状态已经非常糟糕了。
而右图中我们可以很明显的看到，这块黑色的阴影已经完全消失了，原地留下一个“空洞”。
影像学检查或许不那么直观，我们来看看患者实际的病灶图片：
图片可能引起不适，已做模糊处理
对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：肿瘤消失的干干净净，堪比手术治疗的效果，堪称「史无前例」！在过去，无论是化疗还是靶向治疗，几乎没有抗癌药物能创造如此惊艳的疗效。
更让人感到不可思议的是：这位患者仅接受了一次免疫治疗，短短一个星期内肿瘤完全消失！周围的健康组织甚至来不及愈合，从而留下了一个肿瘤存在痕迹的“空洞”。
这样的神奇疗效，让老外们在社交媒体中直呼“Amazing”，而作者也在病例分享的末尾提示：
“现在，我们反而担心免疫治疗的效果太过激烈，反而产生严重后果。黑色素瘤常见的转移部位包括结直肠或心肌部位。一旦出现分享病例的情况，肿瘤快速消退导致（肠壁及心脏）空洞可能出现严重后果。”
担心免疫治疗的效果太好反而造成隐患，对于患者们来说，这也算得上是“幸福的烦恼”了吧。
说回这位患者的治疗。双免疫联合疗法：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂是带来这场治疗奇迹的主角。
4年前，这位患者被确诊为溃疡性黑色素瘤，随后进行了3次黑色素瘤复发结节的切除手术，但仍未彻底解决病情复发的问题。此次就诊前，患者的情况已经非常糟糕了：胸部出现一块巨大的带蒂坏死肿块，并伴有左侧乳腺内淋巴结转移。
在医生的判断下，患者的情况已经非常糟糕了。如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。幸运的是，黑色素瘤对免疫治疗极为敏感，医生为这位患者选择了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（1mg/Kg）和PD-1抑制剂（3mg/Kg）双免疫联合的治疗方案。
奇迹就这样发生了。如同上文中提到的，仅仅一次用药周期，短短一个星期，患者全身病灶消失，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。
事实上，这位患者所使用的「双免疫疗法」CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂联合治疗，我们并不陌生。
临床上，越来越多的癌症获批双免疫疗法，而从机制上讲，双免疫疗法可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，带来更大的优势。
接下来我们就给大家聊聊，双免疫疗法近期一些重磅的治疗数据。
用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半
IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对照。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。
结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。
也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。
更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了——也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。
那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！
用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数
PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。
但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色素瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。
近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略为正能量的答案：
双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。
虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。
用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌有效率20%
PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。
JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示，45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗：
客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。
用于复发难治的卵巢癌有效率31.4%
卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。
近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗：
PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。
用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌有效率超60%
肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。
入组上千名患者的国际多中心三期临床试验CheckMate-214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。
总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人：
接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。
更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，中位总生存期尚未达到，无法计算。
用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤疾病控制率44%
胆管癌、胆囊癌，是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定（MSI阳性）的患者，这类患者接受免疫治疗，自然疗效很好。
但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者，毕竟只占少数，对于绝大多数MSS（微卫星稳定）的患者而言，双免疫治疗，或许是一条出路。
39名复发难治的晚期胆管癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为23%、疾病控制率为44%。
起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者，疗效维持的中位时间尚未达到。
用于口腔鳞癌新辅助治疗病理缓解率73%
中晚期口腔鳞癌，需要接受放化疗和手术综合治疗。近期，也有学者开始探索，利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。
14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗，15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术，没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁，数据显示：
两组的病理缓解率为54%和73%。其中分别有1名和3名患者实现了主要病理学缓解（也就是说切下来的肿瘤组织里，癌细胞的成分已经小于10%，甚至是完全没有了）。中位随访14.2个月，89%的患者依然健在（另外1名患者死于脑梗发作，和肿瘤无关）。
长期随访数据揭晓部分患者实打实走向治愈
本文要分享的最后一项研究，是国际多中心3期临床试验CheckMate-214研究长达42个月以后的长期随访数据。这项研究上文已经提及，一共入组了1096名晚期肾癌患者，一组接受双免疫治疗，一组接受索坦治疗。
现在我们重点来看接受双免疫治疗这一组，长期随访下来，得出的几个最重要的结论：
●一开始疗效越好的患者，临床治愈率越高。
一开始实现了肿瘤完全缓解（CR）的病人，97%的患者实现了3年生存，临床治愈率有望达到95%左右；
一开始实现了肿瘤部分缓解（PR）的病人，75%的患者实现了3年生存，临床治愈率有望达到65%左右；
一开始实现了肿瘤稳定（SD）的病人，61%的患者实现了3年生存，临床治愈率有望达到50%左右；
一开始对双免疫治疗就是无效，疾病进展（PD）的病人，3年生存率只有27%，经过其他治疗后，能实现临床治愈的希望大约只有15%。
●双免疫治疗一旦起效，大多数患者不再发生耐药。
免疫治疗起效的患者，一部分后续依然会发生耐药，只是相比于传统化疗和靶向药，免疫治疗疗效维持时间更长。但是，双免疫治疗可以让更多的病友实现免疫记忆，从而实现疗效长期维持。从下图可以看出，双免疫治疗组，治疗起效的患者，超过60%的患者疗效维持时间超过了4年，有望长期维持。
●双免疫治疗有望让部分患者实打实地实现临床治愈。
在这项研究中，双免疫治疗组有59名患者实现了肿瘤完全消失。随访4年左右，仍然有20名患者继续在用药（这部分患者比较谨慎，怕停药后疾病复发反弹），其他39名患者已经停药，其中包括28名患者停药后疾病一直没有复发。
这28名接受双免疫治疗后实现肿瘤完全消失，用药一段时间后主动停药的患者，目前停药的中位时间已经达到34.6个月，尚未出现疾病复发反弹。晚期的肾癌患者，接受一段时间双免疫治疗，肿瘤就完全消失了，然后就主动停药，停药后长达3年，肿瘤还没有复发反弹，如果这种疗效进一步维持，那么就可以被归为治愈的范畴了。
总之，希望更多的「双免疫联合」治疗数据出炉，我们能有更多的患者实现如同案例中的患者一般，实现令人惊讶的优异疗效，最终实现治愈！
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