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《格列佛游记》的作者，爱尔兰作家乔纳森·斯威夫特（Jonathan Swift）曾写道：“每个人都想长生不死，但没有人想要变老。”
虽然这句话或许并不能代表所有人的想法，但健康的长寿无疑是大量科学家追求的目标。从先天遗传到表观遗传和环境因素，影响长寿的因素已经有了诸多发现。不过，人们还远没有揭开长寿的全部真相。这不，最近《自然》子刊的两项研究就发现了隐藏在肠道之中的长寿秘密。
图片来源：123RF
接近年轻人的菌群模式
在其中一项发表于《自然-衰老》的研究中，由广西科学院王帅博士、罗卫飞博士领衔的研究团队从广西百岁老人的肠道菌群中，发现了长寿人群与年轻人相似的独特肠道菌群模式。
此前的研究已经从百岁老人的肠道菌群中发现了一些与健康衰老相关的细菌富集，不过此前的研究在样本量及纵向研究设计上存在缺失，因此肠道菌群与长寿的关联仍需更多数据支持。
在最新研究中，研究团队在中国广西1575人的肠道菌群展开了研究，其中包含297名百岁老人。
根据肠道中占主导地位的细菌类型，研究团队区分出了4种不同的肠型，这里我们重点关注拟杆菌属（Bacteroides）占主导的肠型1，以及埃希氏菌-志贺氏菌属（Escherichia-Shigella）主导的肠型2。其中，肠型1是年轻人的主导类型，而百岁以下老年人群的主导类型为肠型2。
▲根据主导的细菌类型，研究区分出了4种不同的肠型（图片来源：参考资料[1]）
相比之下，百岁老人肠道中占比最高的两种类型为肠型1和肠型2，兼具了年轻人和老年人的特征。其中，百岁老人的肠道菌群与年轻人具有一系列相似之处，包括拟杆菌属占优势地位、物种均匀度增加（即不同物种的数量差异较小）、潜在有益的拟杆菌富集、潜在致病的细菌耗竭。研究结果还表明，以拟杆菌属为主的肠型1可以作为区分百岁老人和其他老年人的指标。例如，对于维持肠道内稳态和共生至关重要的多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）就在百岁老人中富集。
此外，研究团队还对其中45位百岁老人开展纵向分析，间隔1.5年收集他们的粪便样本。 分析结果显示，随着年龄的增长，这些老人与年轻人相关的肠道菌群特征得到了维持或是增强。
综合这项结果，这项研究明确了百岁老人独特的肠道菌群模式。这种与年轻人相关的特征，可能是他们长命百岁的重要因素。
被忽视的肠道病毒
正如第一项研究所展示的那样，肠道菌群的类型与长寿有着深层的联系。但除了研究较多的细菌，肠道里的另一类微生物却长期受到了忽视，这就是病毒。
在一项近期发表于《自然-微生物学》的研究中，由Broad研究所领衔的研究团队从来自日本和意大利撒丁岛的百岁老人体内，发现独特的肠道病毒组成能帮助他们抵御细菌感染，这可能是他们长寿的秘诀之一。
相比于已有大量研究的肠道菌群，肠道病毒在人类衰老过程中的作用长期未知，一个重要原因是科学家很难从复杂的样本中提取出病毒基因组。在最新研究中，研究团队利用一个基于深度学习的框架，从此前发表的195份百岁老人粪便样本宏基因组数据中，深度挖掘出病毒基因组的序列特征。此外，作者还用同样的方法挖掘、比较了60-100岁老年人组、18-60岁成年人组的病毒基因组数据。
对比结果显示，百岁老人的肠道有着更丰富的病毒多样性，并且未被描述的病毒序列也更多，例如与梭状芽胞杆菌相关的病毒。具体而言，百岁老人未被描述的病毒序列有30%，而老年人组、成年人组的这一比例分别只有20%和12%。
另一个重要的变化是，百岁老人的肠道病毒朝着裂解的方向转变。
我们知道，有一类感染细菌的病毒被称为噬菌体。事实上，这些病毒感染细菌的方式有两类：一种是“裂解性”噬菌体，它们进入细菌后产生病毒粒子、裂解细菌宿主；另一种是“溶原性”噬菌体，它们不会裂解细菌，而是整合至细菌的基因组上。
此前的研究显示，我们一生中这两类病毒的比例是一个动态变化过程：婴儿时裂解性噬菌体更多，此后其比例下降，直至成年阶段稳定在以溶原性噬菌体为主。但根据这项研究，百岁老人的肠道病毒再次向着裂解的方向变化——换句话说，变得更接近婴儿时期。由于裂解性的病毒更活跃、会杀死其感染的细菌，因此这些百岁老人的肠道抵御细菌感染的能力可能更强。
▲研究分析了百岁老人肠道病毒的变化模式（图片来源：参考资料[3]）
最后研究还发现，百岁老人肠道菌群分解硫酸盐的能力更强，从而有助于肠道抵御细菌感染。在百岁老人的肠道病毒中，至少四分之一编码的基因支持硫酸盐代谢的关键阶段，其肠道微生物组将甲硫氨酸转化为同型半胱氨酸，以及将硫酸盐和牛磺酸转化为硫化物的能力都更强了。
研究团队认为，上述代谢的转变可以帮助维持黏膜屏障的完整性，帮助这些百岁老人在吸收肠道中营养物质的同时，将细菌和毒素拒之门外。
“病毒与肠道微生物组相互作用的快照，可以告诉我们在这个人的一生中，微生物与病毒的生态是如何演化的，”领导这项研究的Ramnik Xavier教授说，“这为揭开肠道生态系统维持健康的机制奠定了重要的起点。”
无论是在中国百岁老人肠道菌群中的新发现，还是肠道病毒与长寿的隐秘联系，都只是长寿这个复杂故事的一个篇章。我们的肠道里究竟还藏着哪些促进或抑制长寿的微生物？从这些发现中，能否开发出通往健康衰老的全新道路？我们期待这些问题迎来新的答案。
参考资料：
[1] Pang, S., Chen, X., Lu, Z. et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures. Nat Aging 3, 436–449 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00389-y
[2] Youth-associated signatures in the gut microbiome of centenarians. Nat Aging 3, 376–377 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00395-0
[3] Johansen, J., Atarashi, K., Arai, Y. et al. Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan. Nat Microbiol (2023). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01370-6
[4] Viruses in the guts of centenarians may help them resist pathogens. Retrieved May 28, 2023 from https://www.broadinstitute.org/news/viruses-guts-centenarians-may-help-them-resist-pathogens
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