肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，也称为卢伽雷氏病，是一种致命的运动神经元疾病，会导致人们逐渐失去对肌肉的控制。没有治愈方法，目前的治疗重点是减轻症状和提供支持性护理。6 月 1 日在Cell Stem Cell杂志上报道，来自日本的研究人员在一项早期临床试验中表明，帕金森氏病药物罗匹尼罗可安全地用于 ALS 患者，并平均将疾病进展延迟 27.9 周。
一些患者对罗匹尼罗治疗的反应比其他患者更敏感，研究人员能够使用源自患者干细胞的运动神经元在体外预测临床反应。
“ALS 是完全无法治愈的，而且是一种非常难以治疗的疾病，”东京庆应义塾大学医学院的资深作者兼生理学家 Hideyuki Okano 说。“我们之前通过 iPSC 药物发现在体外确定罗匹尼罗是一种潜在的抗 ALS 药物，通过这次试验，我们已经证明它在 ALS 患者中使用是安全的，并且它可能具有一定的治疗效果，但要确认其有效性我们需要更多的研究，我们现在正计划在不久的将来进行 3 期试验。”
为了测试罗匹尼罗对偶发性（即非家族性）肌萎缩侧索硬化患者的安全性和有效性，研究小组招募了 20 名在日本庆应义塾大学医院接受治疗的患者。所有患者均未携带易患该病的基因，平均而言，他们已经患有肌萎缩侧索硬化 20 个月。
该试验在前 24 周采用双盲法，这意味着患者和医生不知道哪些患者正在接受罗匹尼罗治疗，哪些患者正在接受安慰剂治疗。然后，在接下来的 24 周内，所有希望继续治疗的患者都在知情的情况下服用了罗匹尼罗。许多患者在此过程中退出——部分原因是 COVID-19 大流行——因此全年仅监测了 7/13 罗匹尼罗治疗的患者和 1/7 安慰剂随后接受罗匹尼罗治疗的患者。然而，由于安全原因，没有患者退出。
为了确定该药物是否能有效减缓肌萎缩侧索硬化的进展，研究小组在整个试验过程中以及治疗结束后的 4 周内检测了各种不同的措施。这些包括患者自我报告的身体活动和独立进食和饮水能力的变化、来自可穿戴设备的活动数据，以及医生测量的活动能力、肌肉力量和肺功能的变化。
“我们发现罗匹尼罗对 ALS 患者是安全且可耐受的，并且在帮助他们维持日常活动和肌肉力量方面显示出治疗前景，”第一作者、东京庆应义塾大学医学院的神经学家森本悟 (Satoru Morimoto) 说。
在试验的两个阶段都接受罗匹尼罗治疗的患者比安慰剂组患者的身体更活跃。他们还表现出行动能力、肌肉力量和肺功能的下降速度较慢，而且他们更有可能存活下来。
随着试验的进行，罗匹尼罗相对于安慰剂的益处变得越来越明显。然而，在试验中途开始服用罗匹尼罗的安慰剂组患者并没有出现这些改善，这表明罗匹尼罗治疗可能只有在更早开始治疗并持续更长时间的情况下才有用。
接下来，研究人员调查了罗匹尼罗作用背后的机制，并寻找该疾病的分子标记。为此，他们从患者的血液中生成诱导性多能干细胞，并在实验室中将这些细胞培养成运动神经元。与健康的运动神经元相比，他们发现 ALS 患者的运动神经元在结构、基因表达和代谢物浓度方面表现出明显差异，但罗匹尼罗治疗减少了这些差异。
具体来说，与健康的运动神经元相比，ALS 患者生长的运动神经元的轴突较短，但当用罗匹尼罗处理细胞时，这些轴突会长到更正常的长度。该团队还确定了 29 个与胆固醇合成相关的基因，这些基因在 ALS 患者的运动神经元中趋于上调，但随着时间的推移，罗匹尼罗治疗抑制了它们的基因表达。他们还将脂质过氧化物确定为一种很好的替代标记物，用于评估罗匹尼罗在体外和临床上的作用。
“我们发现患者的临床反应与其体外运动神经元的反应之间存在非常显着的相关性，”森本说。“在体外运动神经元对罗匹尼罗有强烈反应的患者在接受罗匹尼罗治疗后临床疾病进展要慢得多，而反应不佳的患者尽管服用罗匹尼罗但疾病进展要快得多。”
研究人员说，这表明这种方法——从患者来源的诱导多能干细胞中培养和测试运动神经元——可以在临床上用于预测药物对特定患者的有效性。目前尚不清楚为什么有些患者对罗匹尼罗的反应比其他患者更敏感，但研究人员认为这可能是由于他们希望在未来的研究中查明的遗传差异。
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