段建春教授携两款中国创新药亮相ASCO大会，突围肺癌难治人群困境|asco大会|nsclc|创新药|实体瘤|段建春|治疗|肺癌|肿瘤

*仅供医学专业人士阅读参考

ASCO精彩内容，不容错过！

撰文丨小驰

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）于6月2日在美国芝加哥隆重召开。各类创新药物的临床研究成为本届大会受人瞩目的焦点话题。其中，还有多项中国研究登上世界舞台，引起广泛关注。“医学界”对话中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，请她为读者介绍其团队在本届ASCO大会上发表的最新成果及新型肿瘤药物的发展与前景。

新型EGFR-TKI药物一线治疗

EGFR ex20ins突变晚期肺癌显示初步疗效

“EGFR ex20ins在EGFR突变中发生率排名第三，而且突变类型多，非常复杂。EGFR ex20ins突变包括前端插入(近环插入)和后端插入（远环插入）等，其中携带近环插入突变的患者对传统的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）还具有一定敏感性，而对于携带远环插入突变的患者，传统的一代、二代和三代EGFR-TKI治疗疗效欠佳。因此，针对携带这一突变的患者群体，许多企业正在积极进行新药研发，开展临床研究。”段建春教授告诉“医学界”。

段建春教授参与、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授领衔多中心开展的YK-029A剂量递增试验和剂量扩展试验就是其中之一。这项研究分析入选了本届ASCO大会的壁报交流专场，为全球观众展示了新型第三代EGFR-TKI药物——YK-029A在携带EGFR ex20ins、 T790M或其他罕见突变的、经治与初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性及初步疗效。

■研究设计

在剂量递增阶段，研究团队招募了携带EGFR ex20ins突变的经治或初治的晚期/转移性NSCLC患者，及携带EGFR-T790M或其他罕见突变的经治NSCLC患者。研究者以50mg/d、100mg/d、150mg/d、200mg/d到250mg/d的剂量给药（3+3设计）。

在剂量扩展阶段，研究团队招募了EGFR T790M、EGFR ex20ins或罕见突变的患者。在携带EGFR ex20ins突变的初治NSCLC队列中，患者在28天的周期内每日口服YK-029A 200 mg一次，疗效由独立评审委员会（IRC）进行评估。

■安全性分析

共有108例患者被纳入安全性分析集。在剂量递增阶段，未发生剂量限制性毒性反应（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。分别有107例（99.1%）和41例（38.0%）患者发生了任何级别和≥3级的治疗突发不良事件（TEAEs）；102名（94.4%）和30名（27.8%）患者分别发生了任何级别和≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TEAEs是腹泻（46.3%）、贫血（38.0%）和皮疹（32.4%），1例患者因肝脓肿死亡，3例患者因TEAEs终止治疗。

■疗效分析

携带EGFR ex20ins突变的初治NSCLC队列中，26例患者被纳入疗效分析集，其中大多为腺癌及Ⅳ期。截至2022年10月30日，19例患者（73.1%）实现部分缓解，5例患者（19.2%）病情稳定，2例患者（7.7%）出现疾病进展。经证实的客观有效率（ORR）高达73.1%。中位无进展生存期（PFS）为9.3个月。9个月的PFS率为63.7％，1年OS率为83.1％。

图1 初治患者中，经IRC评估的所有目标病灶直径最佳百分比改变瀑布图

在所有可评估的亚组（包括脑转移患者及不同EGFR ex20ins突变亚型的患者）中，均能观察到治疗应答。

这表明，YK-029A具有良好的耐受性，并在携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示初步疗效。

“这项Ⅰa/Ⅰb期研究起初主要针对的是携带EGFR T790M突变、对传统一代、二代EGFR-TKI耐药的患者，但在研究设计过程中，探索安全剂量范围和耐受性时，我们在实验室发现，该药物对一些少见突变，如S7681、G719X、L861Q等突变，具有较好的抗肿瘤活性，进一步动物实验与体外实验表明，该药物对EGFR ex20ins突变也具有良好的效果。”段建春教授介绍，“从研究结果来看，携带EGFR ex20ins突变的初治NSCLC患者使用YK-029A治疗后，疾病控制率超过90％，在安全性方面，它与传统的EGFR-TKI并无明显差异，未发现新的安全性信号，我们认为，这是一种很有前景的药物。”

针对EGFR ex20ins突变的肺癌患者，目前已有的治疗药物包括靶向EGFR与c-MET双靶点的Amivantamab、此前已在国内上市的口服靶向药莫博赛替尼等。此外，由我国自主研发的EGFR ex20ins抑制剂舒沃替尼，其Ⅱ期试验WU-KONG6研究将由北京协和医院王孟昭教授在本次ASCO大会上重磅揭晓。“WU-KONG6研究中，舒沃替尼也展现了良好的疗效，59.4%的患者实现缓解，中位PFS尚未达到。”段建春教授指出，“对于国内肺癌患者来说，针对EGFR ex20ins突变的药物将会越来越多，通过良性竞争，价格也将会越来越亲民，进而使更多患者能因此获益。”

HS-20093后线治疗SCLC有效率超过60％

同样由王洁教授团队开展、段建春教授参与的另一项研究（ARTEMIS-001）也入选了本届ASCO大会。这是靶向B7-H3的抗体药物偶联物（ADC）HS-20093在晚期实体瘤患者中开展的首次人用（first-in-human）、多中心、开放标签的Ⅰ期研究。

▌研究设计

截至2022年12月20日，该研究完成了所有计划剂量组（1.0-16.0 mg/kg）。在剂量递增试验中，共有53例肿瘤患者接受了≥1剂量的HS-20093治疗。受试者中，NSCLC患者29例，小细胞肺癌（SCLC）患者11例，肉瘤患者9例，其他晚期实体瘤患者4例。47.2％患者过往曾接受≥3线治疗。

▌安全性结果

在该试验中，3例受试者出现DLT，最大耐受剂量确定为12.0 mg/kg。53例患者全部发生了TEAEs。在≥30%的患者中，常见的TEAE是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、发热等，未报告间质性肺病。

▌疗效结果

在50例可评估疗效的患者中，在接受HS-20093 4.0 mg/kg至12.0 mg/kg剂量治疗的患者中ORR为30.0%，疾病控制率（DCR）为86.0%。治疗时间最长（349天）的患者仍在接受治疗。在11例SCLC患者中，7例（63.6%）达到ORR，81.8％患者实现疾病控制，中位PFS为4.7个月。

图2 可评估疗效、治疗剂量为4.0 mg/kg至12.0 mg/kg的受试者（左）与11例SCLC受试者的目标病灶最佳百分比改变

该研究表明，HS-20093的安全性符合要求，在多个瘤种，尤其是在SCLC中展现了有前景的抗肿瘤活性。关于HS-20093在特定肿瘤类型中的疗效和安全性的进一步剂量扩展研究正在进行中。

段建春教授表示：“B7-H3在多种实体瘤中都有高表达。这项研究也纳入了许多不同种类的的实体瘤患者。对于SCLC患者，HS-20093后线治疗的有效率超过60％，这在过往的研究中是非常少见的。因此我们认为，这也是一种很有前景的药物。未来，我们还会针对其他发病率较高的实体瘤的后线治疗进行进一步的探索。”

肿瘤药物发展迅猛，

ASCO大会精彩荟萃

谈及肿瘤药物日新月异的发展，段建春教授表示，靶向药物、免疫药物、ADC等新型药物更为肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤等多种癌症的治疗带来了巨大的变化。EGFR-TKI的研发已经进行到了第四代，针对罕见靶点的药物同样不断涌现。在免疫治疗领域，传统的PD-1/PD-L1抑制剂已经成了一个“非常拥挤的赛道”，竞争十分激烈。针对CTLA-4、TIGIT等通路的药物也陆续问世。眼下，还有许多企业致力于双抗类药物的研发，以期通过“强强联手”，实现更好的抗肿瘤效果。在ADC研发赛道上，目前已有许多Ⅰ期Ⅱ期研究如火如荼地开展中。此外，CAR-T细胞免疫疗法在血液肿瘤等领域的进展也令人欣喜。

“ASCO大会是全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，世界一流的肿瘤学专家齐聚一堂，将国际最前沿的临床肿瘤学研究成果分享给参会者，欢迎大家能够给予持续关注。”段建春教授表示。

更多ASCO精彩内容，

专家简介