JACS：可见光促进镍催化烯烃的三组分不对称碳/磺酰化反应|双键|官能团|烯烃|磺酰化|磺酸|络合物

导读：

最近，瑞士苏黎世大学（University of Zurich）Cristina Nevado课题组报道了一种镍/光氧化还原双催化、烯烃参与的三组分不对称碳/磺酰化反应，可以将一系列N-乙烯基酰胺化合物，高产率和高立体选择性转化成β-芳基或β-烯基砜化合物。反应具有良好的底物普适性和官能团耐受性，可以应用于多种药物分子的后期修饰。机理验证实验表明，转化过程中存在二级烷基自由基和Ni(0)/Ni(I)/Ni(III)催化循环。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: /10.1021/jacs.3c00744）。

背景介绍（Figure 1）：

烯烃来源丰富、容易获取，是构建C-C键和C-X键的重要原料。烯烃的分子间双官能团化，能够在烯烃双键上分步或同步构建多键和σ-键，有望实现高区域和高立体选择性控制。贵重过渡金属催化双电子途径反应，需要催化剂在苟刻条件下与敏感有机金属试剂反应，这限制了该方法的广泛应用。镍催化剂能够参与氧化加成并避免β-氢消除过程，因此在最近几年，镍催化的分子间烯烃双官能团化反应报道较多。然而，其中涉及不对称反应的报道却极少。已报道的不对称烯烃双官能团化反应包括：1）Morken、Diao、Nevado、储玲玲课题组报道的镍催化不对称烯烃双碳化反应（Figure 1a）；2）储玲玲、毛建友课题组报道的镍/氧化还原双催化不对称烯烃双碳化反应（Figure 1b）。

目前，能同时在烯烃双键位置构建C-C键和C-X键的方法较少，涉及不对称过程的方法更是尚未有报道。最近，Cristina Nevado课题组报道了一种镍/光氧化还原双催化的不对称碳/磺酰化反应，能一次性在烯烃双键位置构建C-C和C-S键，实现了首次突破（Figure 1c）。所构建的β-芳基砜化合物是天然产物和药物分子中的重要片段（Figure 1d）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选（Table 1）：

作者首先以4-CzIPN为有机光催化剂，N-乙烯基苯甲酰胺、4-碘苯甲醚和苯亚磺酸钠为模板底物，开展条件筛选研究。通过对配体、添加剂、溶剂、反应温度、反应液浓度、底物摩尔比、光源（光波长）等参数进行细致优化（Table 1和Table S1-S7 in SI），得出如Table 1中entry 18所示最优反应条件。在最优反应条件下，反应能以76%的分离产率和96:4的e.r.值得到对应的β-芳基砜产物1。条件筛选中的关键点包括：1）添加剂冠醚在反应中能和钠离子螯合，有助于提高底物苯亚磺酸钠的溶解性，从而提高反应的选择性；2）降低反应温度和反应液浓度对反应选择性无影响（entries 7-8）；3）手性双咪唑啉（BiIM）配体L5是最优配体（entries 9-17）；4）390 nm波长光源是最优光源（entry 18）；5）镍催化剂、光催化剂和光源对反应至关重要（entry 19）；

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Tables 2-4）：

作者接着以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Table 2所示，在优化出的反应条件下，多种卤代物都能和N-乙烯基苯甲酰胺、苯亚磺酸钠发生双官能团化反应，以可观的产率和选择性生成对应β-芳基砜或β-烯基砜产物1-29。底物所兼容的卤代烃包括：1）对、间或邻位带供电子或吸电子基团的苯基碘代物（1-19）；2）带萘、茚满酮、1,4-苯并二噁烷、喹啉、噻吩、嘧啶、二苯并[b,d]-噻吩基团的碘代物或溴代物（20-26）；3）三种烯基溴代物（26-29）。

（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Table 3所示，在优化出的反应条件下，多种N-乙烯基酰胺和亚磺酸钠底物也能参与双官能团化反应，以可观的产率和选择性生成对应β-芳基砜产物30-51。其中，反应所兼容的N-乙烯基酰胺包括：1）苯环上带供电子或吸电子基团的N-乙烯基苯甲酰胺（20-40）；2）带乙烯基的萘酰胺、吡啶酰胺、烷基酰胺以及氨基甲酸酯化合物（41-45）。所兼容的亚磺酸钠包括：苯环上带甲基、氯、乙酰胺基的苯亚磺酸钠和烷基亚磺酸钠（45-51,Table 3b）。作者也发现部分烯烃底物不兼容该反应（Table S8 in SI）。

（Table 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S8，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还探索了该双官能团化反应在复杂天然产物或药物分子方面的应用价值。如Table 4所示，丙磺舒、金刚烷、葡萄糖、苯丙氨酸、二肽、胆固醇、生育酚类衍生物都能参与该反应，生成对应产物52-58。

（Table 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Figure 2）：

最后，作者开展了机理验证实验，以探索出可行性反应机理。所开展的验证实验和结论包括：1）Figure 2a-2d的控制实验和自由基钟实验揭示，反应中生成磺酰自由基（sulfonyl radical），所得磺酰自由基会和烯烃双键发生自由基加成，生成碳自由基中间体，以参与后续反应；2）Figure 2e的验证实验揭示，芳基-Ni(II)络合物65不是转化所需中间体，转化所需的是Ni(I)络合物；3）Figure 2f和Figure S10-S17 in SI的Stern−Volmer荧光淬灭实验揭示，苯亚磺酸和镍络合物能够淬灭光催化剂。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于Figure 2a-2f开展的机理验证实验，结合前人研究，作者提出如Figure 2g所示可行性反应机理：光催化剂4-CzIPN在可见光照射下，转化成激发态4-CzIPN*；4-CzIPN*通过单电子转移（SET）过程氧化苯亚磺酸钠，生成苯磺酰基自由基A；A和烯烃双键发生自由基加成，生成二级烷基自由基B；B迅速被Ni(0)络合物F捕获，生成烷基-Ni(I)中间体C；C和芳基卤代物发生氧化加成，生成芳基-烷基-Ni(III)中间体D；D经还原消除，生成碳/磺酰化产物和Ni(I)中间体E；E可以被4-CzIPN·-通过SET还原，再生Ni(0)络合物F，从而完成两个催化循环。