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CAR-T疗法向晚期胃肠道肿瘤进军
撰文丨小隐
在实体瘤中，细胞疗法的研究探索步履艰辛。近年来，通过国内学者和企业的不断努力，取得了初步成绩。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，上海长海医院罗天航教授的一项CAR-T治疗消化道肿瘤研究结果以壁报形式进行了公布。这款靶向EpCAM的CAR-T疗法（IMC001）曾在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上以口头报告形式公布过结果，本次为数据更新。“医学界肿瘤频道”特此邀请罗天航教授围绕该研究进行观点分享。
胃肠道肿瘤的潜在治疗靶点——EpCAM
上皮细胞粘附分子（EpCAM）也称为CD326，是循环肿瘤细胞（CTC）的生物标志物，在胃肠道肿瘤的转移灶和原位灶中均高表达，而在正常组织中表达量较低。同时EpCAM在正常组织中的表达是CAR-T细胞不易接触到的细胞基底侧面，并且在肿瘤细胞膜上呈均匀分布，因此EpCAM是有潜力的抗肿瘤靶点。
基于既往研究表明，IMC001作为靶向EpCAM的CAR-T疗法，显示出良好的抗肿瘤活性，为了提供更多循证医学依据支持CAR-T疗法用于实体瘤治疗，研究者进行了系列研究。
罗天航教授表示：“这是目前相对成熟的一项关于EpCAM CAR-T临床研究。关于EpCAM靶点，既往认为只是一种粘附分子，增加细胞的侵袭性来加速肿瘤转移。而随着研究的深入，发现EpCAM它在消化道肿瘤，特别是胃癌中扮演了重要的角色。
基于EpCAM在胃肠道肿瘤中表达率高，在正常组织中表达率正常偏低，并且在肿瘤表面呈均匀的分布，是适合成为一个CAR-T治疗靶点，还有一点我认为EpCAM也能作为监测靶点，因为它是CTC中主要的一种抗原，IMC001不仅能够杀灭肿瘤本体，同时也能杀灭循环系统中的CTC。”
纳入多线耐药的晚期胃肠道肿瘤，探索IMC001的疗效
这是一项IMC001首次用于人体的开放性研究，包括两个独立的单臂研究：①CT03：不同剂量治疗晚期胃癌（GC）；②CT04：不同剂量联合使用射频消融治疗胃肠道肿瘤（GI）。研究纳入符合条件的患者（EpCAM≥10%）。目的是评估IMC001的安全性、药代动力学（PK）/药效动力学（PD）特征和初步疗效。
CT03是一项针对GC的IMC001单药治疗试验；CT04分为单药剂量爬坡（I阶段）与射频消融术（RFA）/微波消融联合使用（II阶段）治疗GI。此次报道为CT03和CT04的一阶段研究，均采用经典“3+3”爬坡设计，在患者接受清淋预处理后，按3×105、1×106和3×106细胞/kg的剂量递增。
图1 研究设计
截至到2023年4月30日，共有16例患者（10例GC，6例结直肠癌）接受了IMC001细胞输注，其中6例为3×105个/kg（3例GC），6例为1×106个/kg（3例GC），4例GC为3×106个/kg。共15例患者完成了4周的剂量限制性毒性（DLT）观察。值得注意的是，这些患者既往均接受过多线药物治疗，43.75%患者既往中位治疗线数为3，25%既往中位治疗线数为4。
图2 患者信息和基线特征
3例患者存活均超7个月，1例实现根治，IMC001后线治疗初露锋芒
初步疗效数据显示，在低剂量和中剂量组，6例晚期GC患者中有2例被评定为部分缓解（PR），3例患者为病情稳定（SD）。中剂量组的3例患者存活时间均已超过7个月，其中1例PR患者在IMC001输注后28周成功进行胃癌根治手术。
图3 晚期胃癌中的疗效
在安全性方面，患者在低、中剂量组的耐受性良好。在高剂量组中，有2例患者发生DLT，包括4级细胞因子释放综合征（CRS）。最常见的≥3级的不良反应（AE）为血液学毒性，如淋巴细胞、白细胞和血小板计数减少。未观察到免疫细胞治疗相关神经毒性综合征（ICANS）。与IMC001相关的其他不良事件有2级皮肤松解症，1-2级恶心、呕吐、乏力或瘙痒，经过相应处理后患者迅速恢复。
图4 研究安全性
值得注意的是，外周血中CAR-T细胞数量在7天左右达到最大值。患者在接受CAR-T细胞输注后，7天至4周内，血液中CTC降至0。多数患者可见细胞因子升高。
图5 CAR-T和CTC检测
图6 CAR-T输注后，细胞因子的释放
最后，罗天航教授表示：“CAR-T疗法在实体瘤领域的开发探索是一项具有挑战性的任务。除了需要仔细考虑治疗靶点的选择，并且与传统药物治疗不同，CAR-T疗法对于经过多线治疗的肿瘤患者来说尤为困难。这包括确保CAR-T细胞的制备和回输在适当的时间窗内，还要面临制备成本高昂等问题。特别是对于胃癌这种消化道肿瘤，其恶性程度高、预后差，因此CAR-T疗法的治疗效果可能相对较差。
此外，一旦患者的肿瘤出现进展，治疗就会变得更加困难。例如，筛选时患者可能适合接受治疗，但在等待细胞制备期间可能会出现异常的肿瘤进展，导致失去治疗机会，这是非常遗憾的。当然，我们也在不断优化CAR-T疗法的方案，旨在确保患者治疗安全性的前提下尽早规划，希望为患者带来更多的生存优势。目前，治疗胃癌的手段相对有限，而CAR-T疗法有望成为一种有效的治疗手段。”
专家简介
罗天航 教授
海军军医大学附属长海医院，胃肠外科，主任医师
中国康复医学会消化分会常务委员
国家自然科学基金评审专家
吴孟超基金会腔镜分会副理事长
中华创伤学会创伤急救与多发伤学组委员
上海市抗癌协会腔镜委员会委员
上海普外科青年学组委员
上海长海医院伦理委员会委员
学习与工作经历
2020/10-至今，海军军医大学附属长海医院，胃肠外科，主任医师
2012/9–2020/9,海军军医大学附属长海医院，胃肠外科，副主任医师
2008/9–2012/9,海军军医大学附属长海医院，胃肠外科，主治医师
2005/7–2008/7,海军军医大学,普外科,获博士学位
2003/7–2005/7,海军军医大学,普外科,获硕士学位
1996/7–2001/7,交通大学附属医学院,临床医学,获学士学位
于2008年毕业于第二军医大学，获普通外科学博士学位，并通过美国FLS考试认证。立足临床，重视教学，兼顾科研，医疗作风科学严谨，临床基本功过硬，热爱本职工作，工作踏实、作风严谨。医、教、研工作成果突出。临床业务能力强，在胃肠道肿瘤的外科手术治疗特别是微创手术治疗积累的很多的经验，个人年手术量约400余台，其中胃癌根治术超过350台，微创手术占70%以上，在胃癌等消化道恶性肿瘤的外科手术治疗和个体化治疗，及急诊腹部创伤抢救方面形成特色。
2010年荣获个人三等功，多次获医院嘉奖，先后发表学术论文20余篇，SCI论文12篇，获专利2项。以第一申请人身份获得国家自然科学青年基金科研项目一项和面上项目二项，并参与国家自然科学基金科研项目及军队、省部级重点科研项目3项。
审核专家：罗天航教授
责任编辑：Sheep
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