导读：

最近，德国马普煤炭研究所Josep Cornella课题组报道了一种新颖的铋催化C(sp3)-N自由基偶联反应。作者发现，Bi(I)催化剂能模拟第一排过渡金属的反应性，和烷基氧化还原活性酯（RAEs）或Katritzky盐，经单电子转移氧化加成生成烷基Bi(III)加合物。所得烷基Bi(III)加合物是一种Bi–C自由基平衡络合物，能和N-亲核试剂发生C(sp3)-N偶联反应。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem.2023, DOI: 10.1038/ s41557-023-01229-7）。

背景介绍（Fig. 1）：

相比具有历史传统的双电子极性断裂方式，金属催的化自由基交叉偶联反应为有机分子的合成提供了一种新的断键策略。特别是，基于烷基自由基偶联的断裂方式在构建C(sp3)–C和C(sp3)–杂原子键方面已展现出巨大潜力。这种合成策略的发展和应用，与光氧化还原催化和电化学合成领域的发展息息相关，多需和第一排过渡金属催化剂结合。事实上，像Fe、Co、Ni、Cu这些金属，在单电子交叉偶联循环中占据着重要地位，会经历如Fig. 1a（右侧）所示的(n)/(n+1)/(n+2)氧化态转换过程。这一独特的化学转化，可以通过氧化还原活性酯（RAEs）或Katritzky盐这类前体发生单电子氧化加成，生成所需烷基自由基。

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

部分主族元素可以模拟过渡金属的氧化还原特征，这类研究在近几年取得了重大进展。如Fig. 1a（左侧）所示，“pnictogens”元素（注：第5主族元素/第15组元素，N、P、As、Sb、Bi等）可以模仿后期过渡金属，参与SN2-型极性氧化加成反应，发生双电子模式(n)/(n+2)氧化还原循环。然而，氧化还原活性亲电试剂的自由基氧化加成通常仅限于第一行过渡金属，应用主族元素的此类反应尚未有明确案例报道。马普煤炭研究所Josep Cornella课题组在最近几年开发出一种新颖的铋（Bi）催化平台（小综述: ACS Catal.2022, 12, 1382−1393），相继实现铋催化的C-F、C-O、C-H键构建（Science2020, 367, 313–317; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 11382−11387; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 12487−12493）。最近，该课题组进一步报道了首例铋催化自由基C-N偶联反应。如Fig. 1b所示，铋催化剂能和烷基邻苯二甲酰亚胺酯或烷基Katritzky盐反应，生成Bi–C自由基平衡络合物—烷基铋(III)加合物。同时，作者发现所得ɑ-氨基烷基自由基片段，能够被铋(II)络合物氧化，生成亚胺离子中间体，亚胺离子中间体易被N-亲核试剂捕获，从而构建起C-N键。

催化剂反应性研究（Fig. 2-3, Table 1）：

最近的研究显示，铋(I)催化剂1能和烷基卤代物或三氟甲磺酸酯发生极性SN2-型反应，这是因为铋(I)金属中心的6p2孤电子对具有高亲核性。为此，作者探索了铋(I)催化剂1和一系列苄基卤代物或拟卤化合物间的反应，发现能够等量生成铋(III)加合物5-8、14（Fig. 2b）。循环伏安法所测电势可以证明这类反应是经SN2-型反应发生的（Fig. 2a）。相反，TCPhth酯和Katritzky盐则能通过单电子转移（SET）氧化加成，和铋(I)催化剂1反应，生成铋(III)加合物9、10-13（Fig. 2b）。所得加合物9很稳定，能够通过核磁、高分辨质谱和X射线单晶衍射分析加以鉴别。对比12和14的生成可以发现，相比对位阻敏感的SN2-型反应（生成14），单电子氧化加成（生成12）反应速度极快（30 h vs 5 min）。EPR研究显示，9、12、13能够被EPR激活，且12的低温EPR分析显示过程中生成了两种自由基，这证明存在C-Bi键均裂。Fig. 2c的自由基验证实验进一步证明了这一论断。光照能加速自由基开环过程。加合物9在溶液中对光照敏感，会发生分解。相反，加合物13在蓝光下辐射7天才会发生自由基型消除，生成消除产物15。

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

如Fig. 3a所示，加合物13可以生成自由基中间体，然后和Michael受体发生Giese-型加成反应，生成产物21。ɑ位含氮的加合物23，则会生成亚胺正离子中间体，然后和TCPhth负离子反应，生成产物24。受产物24生成的启发，作者探索了源自脯氨酸的RAE22与N-亲核试剂25间的反应性。如Fig. 3b所示，在最优反应条件下22能够和N-亲核试剂25发生自由基C-N键偶联反应，生成主要产物26和次要副产物24、27。

（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

以Fig. 3b所示最优反应条件，作者进一步开展底物拓展研究。如Table 1所示，一系列源自天然或非天然氨基酸的RAEs，能和多种亲核试剂发生C-N键偶联反应，生成对应产物26-49。所兼容的天然或非天然氨基酸包括：脯氨酸（26）、苯丙氨酸（29）、缬氨酸（30、34）、亮氨酸（35）、谷氨酸酸（36）、哌啶酸（31、33）。所兼容的N-亲核试剂包括：苯并咪唑（26、28、45、48）、三唑（37）、咪唑（38、44、46）、吡唑（32、33、40-43）、苯并噻唑酮（49）等。反应兼容三氟甲基、硼酸酯、卤素、酯基等多种基团。总之，该反应兼容ɑ位含杂原子的RAEs，能够补充Gregory C. Fu组报道的光促铜催化脱羧C-N偶联反应（J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 12153−12156）。

（Table 1，来源：Nat. Chem.）

反应机理（Fig. 4）：

鉴于NMR和EPR研究，以及脱羧氨基化副产物24的生成，作者提出了如Fig. 4所示可行性反应机理：一种是Bi(I)催化剂1和RAE 22经过Bi(I/II/III)途径发生转化，生成亚胺正离子中间体和Bi(I)催化剂1，进而和N-亲核试剂加成生成C-N偶联产物（底部）；一种是所得笼状自由基对直接经单电子转移氧化，生成亚胺正离子中间体和Bi(I)催化剂1参与后续反应（顶部）。作者认为自由基氧化加成是该反应的决速步。

（Fig. 4，来源：Nat. Chem.）

总结：

总之，Josep Cornella课题组发展出一种新颖的铋自由基催化剂催化的C-N偶联反应。该反应无需光氧化还原体系、化学氧化剂、外部碱以及电化学装置，具有操作简单、反应条件温和的优点。该研究成果开辟了主族元素自由基偶联反应这一新的领域，并为基于铋自由基催化剂相关转化的进一步发展奠定了基础。

微信号：chembeango101

投稿、转载授权、合作、进群等