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ADAURA研究OS数据发布会，重磅呈现！
北京时间6月3日-7日隆重召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，EGFR突变阳性可手术非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗临床III期研究——ADAURA研究关键次要终点总生存期（OS）的分析结果，作为入选研究全体大会（Plenary Session）的重磅研究摘要（Late-Breaking Abstract, LBA）正式公布，证实了第三代EGFR-TKI奥希替尼用于术后辅助治疗，可显著提高患者5年总生存率，带来具有明确临床意义的生存获益[1]。
图1.ADAURA研究OS结果登顶ASCO，并同步发表于新英格兰医学杂志[1-2]
作为EGFR突变阳性NSCLC，乃至整个癌症靶向辅助治疗领域里程碑式的研究，ADAURA研究本次公布的OS阳性结果，无疑对临床实践有着极为重要的指导意义，也将惠及广大我国患者。广东省人民医院吴一龙教授牵头的研究团队，也是ADAURA研究的主要开展单位之一，近期专门就ADAURA研究OS数据发布召开新闻发布会，“医学界”对发布会现场的重要内容和专家观点进行了整理，并邀请吴一龙教授、钟文昭教授、廖日强教授及董嵩教授，进一步深入解读ADAURA研究OS数据的意义与价值。
5年生存率提高10%，奥希替尼辅助治疗获得圆满成功
ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，评估了奥希替尼作为辅助治疗用于ⅠB-ⅢA期（按AJCC第7版分期）EGFR阳性（19del/L858R）、完全切除术（R0切除）后的NSCLC患者的疗效与安全性，由于奥希替尼在改善患者无病生存期（DFS）方面的出色疗效，ADAURA研究于2020年提前2年揭盲，DFS期中分析结果作为LBA级重磅研究，登上2020年ASCO年会全体大会，后续又在《新英格兰医学杂志》全文发表[3]。
DFS期中分析结果显示：奥希替尼使Ⅱ-ⅢA期患者疾病进展或死亡风险相对下降83%（HR=0.17，P＜0.001，见图2），奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS率分别为90%和44%；在关键次要终点方面，奥希替尼可使ⅠB-ⅢA期患者疾病或死亡风险相对下降80%（HR=0.20，P＜0.001），奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS率分别为89%和52%。
图2.ADAURA研究Ⅱ-ⅢA期人群DFS初步分析数据[3]
基于上述研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）及我国国家药品监督管理局（NMPA）先后批准奥希替尼用于EGFR敏感突变阳性NSCLC的术后辅助治疗，标志着EGFR阳性NSCLC辅助治疗正式进入第三代EGFR-TKI主导的全新时代。
此后ADAURA研究相关分析结果又不断亮相重要学术会议，如2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的研究DFS更新随访结果（cut-off时间为2022年4月，中位随访时间达44.2个月）显示：在Ⅱ-ⅢA期人群中，奥希替尼组的中位DFS长达65.8个月，而安慰剂组为21.9个月，奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险相对下降77%（HR=0.23）；在ⅠB-ⅢA期人群中，奥希替尼组与安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险相对下降73%（HR=0.27，见图3）[4]。
图3.ADAURA研究DFS数据更新随访结果[4]
而本届ASCO年会上公布的ADAURA研究OS数据，是对中位随访时间约5年数据（截至2023年1月27日，奥希替尼组全人群为60.4个月，安慰剂组为59.4个月）进行的分析，结果显示：
奥希替尼组和安慰剂组IB-IIIA期全部患者的中位OS均尚未达到（两组分别发生42和82例OS事件，OS数据成熟度分别为12%和24%），但两组患者的3年OS率分别为95%和89%，5年OS率分别为88%和78%，奥希替尼治疗使患者的5年生存率绝对值提升近10%，死亡风险相对下降51%（HR=0.49, 95.03% CI: 0.34-0.70, 双侧P<0.0001，见图4），实现了有统计学显著性差异和临床意义的OS改善。
图4.ADAURA研究全人群OS数据结果[1]
对II-IIIA期患者，奥希替尼治疗使患者的5年生存率绝对值较安慰剂组提升12%（85%/73%），死亡风险同样相对下降了51%（HR=0.49, 95.03% CI: 0.33-0.73, 双侧P=0.0004，见图5）。
图5.ADAURA研究II-IIIA期患者OS数据结果[1]
亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗的获益在各亚组中整体一致，无论患者是否接受过辅助化疗，均不影响奥希替尼治疗的OS获益（见图6）。
图6.ADAURA研究OS数据亚组分析结果[1]
作为发表在《新英格兰医学杂志》的ADAURA研究OS分析结果论文通讯作者，吴一龙教授对该研究的意义给予了高度评价：“通过研究者们为期八年的不懈努力，ADAURA研究在全球范围内首次证实，EGFR-TKI术后辅助治疗可显著延长患者总生存期，这对临床实践有三大指导意义，首先必须对早期可手术NSCLC完善EGFR突变检测，其次是提出了目前最好的EGFR-TKI辅助治疗模式，还为靶向辅助治疗的整个领域树立了典范。”
ADAURA研究将如何改写临床实践？亲身参与者各抒己见
广东省人民医院的多位中青年专家，也与吴一龙教授一道参与了ADAURA研究，现任广东省肺癌研究所所长钟文昭教授就表示，本次ADAURA研究OS分析结果的正式公布，以高质量的循证医学证据，成功终结了此前学界对研究DFS获益能否转化为OS获益的争论，5年生存率提高10%、患者死亡风险降低51%的结果，也足以颠覆临床诊疗实践。
“自2011年我们团队启动肺癌辅助靶向治疗的研究以来，经历多次药物迭代升级和策略调整，我们最终找到了目前ADAURA研究的最佳辅助治疗模式，即术后辅助治疗三年，并且选择在患者术后尚未出现复发、肿瘤负荷极低的时候使用奥希替尼治疗，从而有效清除微转移灶，从而延长患者生存，乃至实现临床治愈、”钟文昭教授总结道。
为ADAURA研究入组大量患者的廖日强教授则表示：“2017年奥希替尼的FLAURA研究公布了初步结果，提示奥希替尼治疗晚期NSCLC、改善PFS的表现显著优于化疗，当时就影响到了一些患者入组ADAURA研究的意愿，有患者更想直接使用奥希替尼辅助治疗，由此也可以看出肺癌患者对治疗方案的要求是越来越高的，更加希望获得高效低毒、耐受性好的治疗药物，因此临床工作者需要从患者需求出发，尽量满足患者对治疗的要求。”
董嵩教授也表示，医患互动互信在当前的肺癌临床研究中意义重大，“目前有越来越多的患者实际能接触和了解临床研究，明确临床研究成果对治疗的改变，因此患者对参与临床研究的意愿是在明显提高的，参与研究也是为患者争取获益的机会。”
ADAURA研究不是终点，奥希替尼辅助治疗未来向何处去？
在发布会现场的媒体提问和采访环节，吴一龙教授及团队成员也回应了ADAURA研究颇受关切的个多问题，首先对奥希替尼辅助治疗时长问题，吴一龙教授指出，既往第一代EGFR-TKI的辅助治疗临床研究显示，II-IIIA期患者中位DFS约为18个月，因此TKI辅助治疗时长相应设定为2年；而ADAURA研究纳入了IB期患者，既往中位DFS约为28个月，这正是ADAURA研究设定奥希替尼辅助治疗3年的依据。
吴一龙教授还强调：“目前已有研究探索奥希替尼辅助治疗5年的价值，但我们下一步的研究重点方向，应该是探索什么样的患者需要继续辅助治疗，什么情况下患者可以停药，也就是尽可能实现奥希替尼辅助治疗时长的个体化，同时还应尽快评估奥希替尼辅助治疗的药物经济学成本-效益，从而让奥希替尼辅助治疗适应证纳入医保，改善治疗的可及性。”
ADAURA研究的明确生存获益，也凸显了对可手术NSCLC患者完善基因突变检测的绝对必要性，吴一龙教授和钟文昭教授均表示，早期NSCLC在确诊后可对切除肿瘤组织样本快速完善基因检测，一般用时为10个工作日，可在术后辅助治疗开始前（术后约30天时）完成，并且应尽量采取大Panel的二代测序（NGS），获取患者肿瘤基因组更全面的信息以指导临床治疗，但NGS等先进检测的可及性也亟待提高，未来应尽快纳入医保目录。
中国专家、中国患者对ADAURA研究的积极参与和推动，也将为未来我国癌症治疗领域高质量临床研究的开展提供许多启示，对此吴一龙教授表示：“我国临床研究应以‘在世界上首次开展’为目标，而不是跟在别人后面做研究，这样才能真正惠及广大患者，也是我们团队的努力方向；其次，临床工作者需要与制药企业紧密合作，在新药出现后的早期就通过密切合作，确保临床研究的首创性；为了保证研究的创新性，临床研究在方法上也应不断创新。”
参考文献：
[1]Wu Y L, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFRmutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2023, LBA3.
[2]Masahiro Tsuboi, M.D., et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine. Published online June 4,2023.
[3]Wu Y L, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(18): 1711-1723.
[4]Herbst R S, Wu Y L, John T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer: updated results from the phase III randomized adaura trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(10): 1830-1840.
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