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深入解读新型ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌领域的最新进展和未来研究探索。
HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的20%，近年来，新型ADC药物在该领域取得了重要突破，显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间6月2日至6日在芝加哥盛大召开，本次大会一如既往公布了乳腺癌领域的前沿、热点研究进展。尤其是新型ADC药物T-DXd携多项最新成果惊艳亮相，备受领域学者重点关注。医学界肿瘤频道特邀南昌市人民医院陈文艳教授深入解读相关研究进展，阐述新型ADC药物对HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局和临床实践的影响，并展望未来的研究探索。
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对于HER2阳性晚期乳腺癌，新型ADC药物展现出前所未有的临床获益，随着人口老龄化的加剧，对于老年乳腺癌患者的治疗备受关注，2023年ASCO大会公布了新型ADC药物针对这部分人群的疗效和安全性数据？能否请您分享相关进展。
陈文艳教授：当前对于乳腺癌患者而言是一个美好的时代，随着越来越多新药的涌现，晚期乳腺癌患者的生存期不断延长。并且对于老年患者这一特殊群体，其治疗方案也愈加丰富。
老年乳腺癌患者多伴有重要器官功能衰退、全身伴随疾病多、对治疗耐受性差等特点，目前乳腺癌治疗策略的临床试验数据主要来源于年轻患者，有关老年乳腺癌的循证治疗依据很少，尚无针对老年乳腺癌治疗的统一方案。并且无论治疗如何，转移性乳腺癌老年患者往往具有次优疗效和安全性结局。目前国内外学术界对“老年乳腺癌”的定义很不一致，以≥65岁定义居多。
在2023年ASCO大会上，一项研究针对DESTINY-Breast（DB）系列DB01、DB02和DB03三项临床试验中接受T-DXd治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者基于年龄特征进行分析（摘要号：1006）[1]，并汇报了年龄<65岁和≥65岁患者的年龄特异性疗效和安全性汇总分析结果，以及年龄≥75岁患者的探索性数据。
图1.研究设计
在疗效方面：
在接受T-DXd治疗的患者中，＜65岁与≥65岁患者之间的中位PFS和中位OS大体相似，其中DB01、DB02、DB03研究的中位PFS分别为18.1个月 vs 19.4个月、17.9个月 vs 16.8个月、30.4个月 vs 25.1个月。中位OS分别为28.1个月 vs 30.9个月、NR vs 30.2个月、NR vs NR。
图2. <65岁和≥65岁患者接受T-DXd的PFS和OS
在接受T-DXd治疗的患者中，＜65岁与≥65岁患者之间的确认的客观缓解率（ORR）大体相似，其中DB01、DB02、DB03研究的确认ORR分别为62.1% vs 61.4%、70.7% vs 65.9%、78.8% vs 77.6%。
图3. <65岁和≥65岁患者接受T-DXd的确认的ORR
在安全性方面：
在＜65岁患者中，任何级别治疗期间发生的不良事件（TEAEs）、≥3级TEAEs和严重不良事件分别为99.6%、53.6%和24.3%；在≥65岁患者中分别为100%、65.5%和32.2%。
在＜65岁和≥65岁的患者中，分别有125例（18.7%）和45例（25.4%）TEAEs与T-DXd停药相关。
此外，≥65岁的患者判定的ILD/肺炎发生率高于<65岁的患者（17.5% vs 11.8%）；大多数药物相关ILD/肺炎为低级别。
图4. 不同年龄亚组的TEAEs
图5. 不同年龄亚组的ILD/肺炎发生率
该研究表明，不管是“老年”（≥65岁）患者还是“年轻”（<65岁）患者，都能从T-DXd的治疗中一致获益。T-DXd在≥65岁老年患者中仍具有良好的获益风险比，提示T-DXd的疗效不受患者年龄因素的影响。并且T-DXd的总体安全性良好，大多数为1-2级，尽管≥65岁患者更常见≥3级TEAEs，但是结果符合预期，并且通过有效管理可以改善。但研究结果也提示，对于老年患者，需要加强不良反应的监测和早期干预，以期为患者带来更大治疗获益。
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随着T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗新标准，并且T-DXd在临床实践中的应用日益广泛，探索T-DXd经治患者的用药方案备受关注，请结合本次ASCO的相关进展分享您的观点。
陈文艳教授：在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域中，T-DXd已经取代T-DM1成为新的二线治疗标准。由于药物可及性存在差异，目前在中国的二线治疗临床实践中，吡咯替尼也是标准推荐。在当前的治疗格局下，HER2阳性晚期乳腺癌的最佳用药次序成为临床医生关注的热点话题。
由于ADC药物和TKI的作用机制和耐药机制均不同，二者存在序贯用药的可能性。例如TH3RESA研究[2]100%纳入拉帕替尼经治患者（中位治疗线数为4），结果表明T-DM1相比医师选择方案仍有显著PFS改善。DB01研究[3]纳入了54%的TKI经治患者（中位治疗线数为6），T-DXd的治疗获益同样惊艳。HER2CLIMB研究[4]中，入组患者100%接受过T-DM1治疗，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨具有显著的PFS和OS获益，该研究充分肯定了TKI在ADC药物经治人群中的疗效。此外，DB03研究[5]表明，入组患者接受T-DXd治疗发生疾病进展后，后续接受包括TKI在内的抗HER2治疗，患者的PFS2长达40.5个月，显著优于T-DM1组的25.7个月，结果提示，T-DXd的PFS获益可以延续，并不影响后续抗HER2治疗效果。但总体而言，目前有关新型ADC药物T-DXd序贯使用TKI类药物的临床证据仍不够充分。
2023年ASCO大会公布的一项研究探索了T-DXd经治患者HER2免疫组化（IHC）及ERBB2 NGS检测的变化情况（摘要号：1052）[6]。该研究纳入62例至少接受了2周期T-DXd治疗的乳腺癌、胃肠道肿瘤患者。数据截止至2023年2月，32例HER2阳性乳腺癌患者均可检测到HER2表达，治疗后中位IHC评分为2+；19例HER2低表达乳腺癌患者中，63.1%的患者存在HER2表达，治疗后中位IHC评分为1+，7例患者为IHC 0。研究表明，大多数接受T-DXd治疗的患者，尤其是HER2阳性肿瘤患者，IHC仍可检测到HER2表达，提示T-DXd治疗并不明显改变肿瘤患者的HER2表达状态，后续抗HER2治疗仍然有效。
图6. T-DXd经治患者HER2免疫组化及ERBB2 NGS检测的变化情况
2023年ASCO大会公布的一项法国多中心、回顾性研究，探索了HER2阳性晚期乳腺癌在T-DXd经治后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）的真实世界研究数据（摘要号：1014）[7]。该研究共纳入101例HER2阳性晚期乳腺癌患者（2020年8月至2022年12月），中位年龄56.4岁，既往中位治疗线数为4线，入组患者100%接受过T-DXd治疗，81.2%和93.1%的患者既往分别接受过帕妥珠单抗和T-DM1治疗。39例患者(38.9%)存在脑转移。
中位随访11.6个月时，在总人群中，中位PFS为4.7个月，中位OS为13.4个月（图7）。
在非脑转移患者中，中位PFS为4.4个月；在脑转移患者中，中位PFS为5.0个月（图8）。
在因为疾病进展而停止T-DXd用药的患者中，中位PFS为4.4个月。在因为不良反应而停止T-DXd用药的患者中，中位PFS为7.3个月（图9）。
图7. 总人群的PFS和OS
图8.不伴/伴有脑转移患者的PFS
图9. 因为疾病进展而停止T-DXd用药的患者，以及因为不良反应而停止T-DXd用药的患者的PFS
该研究证实了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨对既往接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的真实世界疗效，并且无论患者是否存在脑转移，均可考虑采用含TKI的治疗方案。
2023年ASCO大会公布的另一项大型真实世界研究同样针对图卡替尼治疗T-DXd经治HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效展开了探索（摘要号：1051）[8]。结果表明，61例(12%)患者在T-DXd治疗后立即接受基于图卡替尼的治疗（12例患者在2L/3L中接受基于图卡替尼的治疗；4L+组为49例。中位治疗线数为4）。在以图卡替尼为基础的治疗前，T-DXd治疗的中位(IQR)持续时间为53个月。T-DXd经治患者接受图卡替尼治疗的真实世界至下一次治疗的时间（rwTTNT）和真实世界至停药的时间（rwTTD）分别为7.5和7.3个月（表1）。并且在12个月时仍在接受图卡替尼治疗的T-DXd经治患者比例为40%（图10）。总体而言，该研究再次证实了T-DXd经治患者使用抗HER2 TKI的有效性。
表1. 接受基于图卡替尼治疗的患者的rwTTNT和rwTTD
图10. 仍在接受以图卡替尼为基础的治疗的患者比例
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目前，新型ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌领域的研究进展如火如荼，除了已经报告阳性结果的临床试验之外，还有很多重要研究正在积极开展中，并且新型ADC药物还在探索各种联合用药方案，能否请您分享相关研究进展，并谈谈其重要临床意义有哪些？
陈文艳教授：ADC药物治疗时代已然来临，乳腺癌整体治疗格局发生了令人鼓舞的变化。目前T-DXd已经稳居HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗地位，并且还在积极开展其他晚期治疗探索。
DB09研究是一项随机、开放标签、III期临床试验，旨在评估T-DXd±帕妥珠单抗对比当前标准晚期一线治疗方案THP的疗效和安全性。入组患者既往未接受过针对晚期/转移性疾病的抗HER2靶向治疗或化疗，按照既往治疗（初治与复发，初治比例50%以内）、激素受体（HR）状态和PIK3CA突变状态随机化分层。研究主要终点为基于BICR评估的PFS（评估最长时间约为60个月），次要终点为PFS（研究者评估）、OS、ORR和DOR（研究者和BICR评估）、PFS2（研究者评估）等。DB09研究将在非洲、亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美洲的多个研究中心入组约1134例患者。
图11. DB09研究设计
继CLEOPATRA研究奠定THP双靶晚期一线标准治疗地位以来，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗领域并未取得显著突破。尽管PHILA研究证实了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）晚期一线治疗的临床获益，但该研究仅以曲妥珠单抗+多西他赛单靶方案作为对照，并未直接挑战THP双靶一线治疗地位。而DB09研究则首次头对头对比了T-DXd单药或作为新型联合治疗方案相比当前标准一线治疗方案是否更有效，有望为临床提供“免化疗”的抗HER2一线治疗选择。
DB07是一项评估T-DXd联合其他抗肿瘤药物用于HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期研究。该研究的第一部分为剂量探索阶段，包括T-DXd＋度伐利尤单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇、度伐利尤单抗＋紫杉醇、图卡替尼等5个组；第二部分为剂量扩展阶段，包括T-DXd单药、前述5个组以及T-DXd单药或联合图卡替尼用于活动性脑转移患者等8个组（0-7个组）。主要终点是安全性和耐受性，并确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。
图12. DB07研究设计
2022年ASCO大会曾报道T-DXd＋帕妥珠单抗的剂量探索结果，确定该方案的RP2D为T-DXd 5.4 mg/kg Q3W＋帕妥珠单抗420mg，其中帕妥珠单抗的耐受剂量为840mg。2022年SABCS大会公布了T-DXd单药以及T-DXd＋帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的初步分析结果。
DB07研究不仅探索了T-DXd单药或联合方案一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的治疗获益，有望为T-DXd治疗线数前移提供新的循证证据。并且DB07还探索了更多联合治疗方案的可能性，有望进一步丰富HER2阳性晚期乳腺癌的临床用药决策。
总结
T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中具有不可比拟的治疗价值，获益人群广泛覆盖。不管是应用于二线还是后线治疗，T-DXd的疗效不受年龄因素的影响。目前T-DXd二线标准治疗地位已经确立，在当前的治疗格局下，ADC药物和TKI类药物如何排兵布阵成为临床医生探讨的热点话题，多项研究表明T-DXd经治患者仍能从TKI治疗中显著获益，为制定HER2阳性晚期乳腺癌的最佳用药次序提供了重要思路。不仅如此，T-DXd有望将战线前移至晚期一线，并且除了单药表现优异之外，其联合治疗探索也展现出广阔前景，未来成果值得期待。
专家简介
陈文艳 教授
南昌市人民医院乳腺内科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治
江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会
乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
参考文献：
[1]Krop IE, Wildiers H, Hurvitz SA, et al. An age-specific pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast01, -02, and-03. 2023 ASCO.1006.
[2]Krop IE, Kim SB, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15: 689–99.
[3]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.
[4]Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for Her2-positive metastatic breastcancer. New Engl J Med (2020) 382(7):597–609.
[5]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.
[6]Drago JZ, Pareja F, Jhaveri KL, et al. HER2 persistence after treatment with T-DXd in breast and gastrointestinal cancers.2023 ASCO.1052.
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[8]Anders CK, Neuberger E, Schwartz NRM, et al.Real-world patient characteristics and treatment patterns associated with tucatinib therapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer.2023 ASCO.1051.
[9]https://www.daiichisankyo.com.cn/SocContribution/EnvironmentProtectionDetail.aspx?id=247.
[10]Andre F, Hamilton EP, Loi S, et al. Dose-finding and -expansion studies of trastuzumab deruxtecan in combination with other anti-cancer agents in patients (pts) with advanced/metastatic HER2+ (DESTINY-Breast07 [DB-07]) and HER2-low (DESTINY-Breast08 [DB-08]) breast cancer (BC).2022 ASCO. 3025.
[11]Hamilton E, Jhaveri K, Loi S, et al; Dose-Expansion Study of Trastuzumab Deruxtecan as Monotherapy or Combined With Pertuzumab in Patients With Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive (HER2+) Breast Cancer in DESTINY-Breast07 (DB-07). 2022 SABCS. PD18-11.
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