撰文丨菠萝西瓜

非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）主要的表现为过量的脂肪堆积和细胞损伤，并伴有或不伴有纤维化。NASH与代谢综合征和心血管疾病的患病风险增加有着密切的关系。临床上NASH患者显著的纤维化发展会带来更严重的肝脏相关病变（如进展为肝硬化及其并发症和肝细胞癌）、心血管疾病甚至死亡等。据报道，NASH在全世界成人中的发病率约为5.3%，而在美国中年成人中的发病率约为14%，并且呈递增趋势。但是截至目前，仍没有治疗药物被批准上市。

成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）是一种由肝脏分泌的内源性代谢激素，负责调控脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗。其对于NASH患者具有缓解和治疗作用，包括增加肝脏胰岛素敏感性、刺激脂肪酸氧化、抑制新生脂肪生成等。不过由于天然FGF21半衰期短（约2小时），限制了其治疗潜力。Pegozafermin是一种长效的糖基聚乙二醇化的FGF21类似物，可延长体内半衰期，目前正在开发用于治疗NASH和严重的高甘油三酯血症。之前一项该药物针对NASH患者的临床Ib-IIa期研究显示没有安全性问题，并提示Pegozafermin可以改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的标志物、循环脂质水平和血糖控制。本“ENLIVEN”临床试验的目的是进一步评估Pegozafermin对非肝硬化NASH患者的疗效和安全性。、

2023年6月24日，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的Rohit Loomba教授携其临床团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH。在“ENLIVEN”临床IIb期试验中，3个剂量组（每周15 mg或30 mg或每两周44 mg）均达到了两个主要临床终点及多个次要终点，并且无显著不良副作用。

本试验是一项随机的、双盲的并设有安慰剂对照的IIb期临床试验，旨在评估Pegozafermin治疗后24周的疗效和安全性。患者须符合以下要求：年龄在21至75岁之间，并且患有NASH（定义为Clinical Research Network纤维化阶段为F2或F3，非酒精性脂肪肝[NAFLD]活动评分≥4分，其中脂肪变性、球囊化和小叶炎症≥1分），该诊断须在筛查时或筛查前不超过6个月进行活检证实。此外，不设最低肝脏脂肪含量的标准。主要的排除标准是除NASH以外的肝脏疾病、肝硬化、未受控制或新诊断的2型糖尿病，或研究者认为可能影响试验结果或对受试者构成额外风险的任何疾病。实验室检测、心电图或生命体征显示临床相关异常也被排除在外。

入组的受试者将会按照2:1:3:3:3随机进入5个不同的组别，分别为安慰剂每周一次、安慰剂每两周一次、15 mg Pegozafermin每周一次、30 mg Pegozafermin每周一次和44 mg Pegozafermin每两周一次。后期由于15 mg剂量组的疗效相对较低，将该组的部分受试者归入至30 mg和44 mg剂量组。

本临床试验设有两个主要临床终点（评估给药后24周相较于基线变化）：第一，纤维化至少改善1个阶段，并且NASH不能加重（指的是脂肪变性、球囊化和小叶炎症不能加重）；第二，NASH缓解（定义为完全没有球囊化、没有或有轻微的炎症），并且纤维化不能加重。此外，还设有多个次要临床终点，例如主要的次要临床终点：NAFLD活动指数至少改善2分且纤维化不能加重等。安全性终点包括不良事件的频率和严重程度。

本临床试验共入组219名受试者，其中192名有效受试者接受了基线及给药后24周疗效和安全性评估。针对达到第一个主要临床终点的受试者比例，30 mg剂量组为26%（对应安慰剂组为7%）；44 mg剂量组为27%（对应安慰剂组为7%）；而15 mg剂量组为22%（对应安慰剂组为7%）。针对达到第二个主要临床终点的受试者比例，30 mg剂量组为23%（对应安慰剂组为2%）；44 mg剂量组为26%（对应安慰剂组为2%）；而15 mg剂量组为37%（对应安慰剂组为2%）。针对达到主要的次要临床终点的受试者比例，15 mg剂量组为37%；30 mg剂量组为65%；44 mg剂量组为62%；而安慰剂组为24%。

针对安全性评估，发生不良副作用的受试者比例：15 mg剂量组为95%；30 mg剂量组为85%；44 mg剂量组为67%；而安慰剂组为68%。其中最常见的不良副作用为恶心、腹泻和注射部位的红斑。无3级以上不良副作用及死亡事件发生。

综上所述，本临床试验达到了主要临床终点和次要临床终点，并且无显著的不良副作用，以上数据及结果支持III期临床的进一步推进。该临床试验由89bio资助完成（NCT04929483）。

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2304286

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