神经内分泌肿瘤（NENs）是一种相对少见的瘤种，分类多样而复杂，病理级别高的神经内分泌肿瘤通常预后较差，是当前肿瘤领域的难题之一。在6月初召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年会中，也发表了多项神经内分泌瘤（NETs）诊疗相关的前沿进展。本次医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授，对本次ASCO大会中报告的NETs相关研究进展进行解读。

依荷芭丽•迟 教授

  • 肿瘤学博士（毕业于法国巴黎第十一大学 Gustave-Roussy 肿瘤中心）

  • 主任医师，教授，博士研究生导师

  • 国家癌症中心，中国医学科学院&北京协和医学院肿瘤医院

  • 学会任职：医促会理事；医促会中国神经内分泌肿瘤协会（CNETS）副主任委员；CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会 副主任委员；CSCO肉瘤专家委员会委员；中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委；中国抗癌协会胰腺专业委员会神经内分泌学组副组长；中国医师协会胰腺专业委员会神经内分泌学组 副组长；ASCO会员；CSCO会员；ESMO会员；ENETS会员

  • 《慢性病与转化医学（英文）杂志》编委，《肝癌电子杂志》编委等

  • 北京市民族联谊会理事

  • 擅长领域：神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、消化系统肿瘤的内科治疗

  • 发表文章：发表学术研究论文30余篇，负责和参与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ临床研究30余项

  • 获得奖项：2项安罗替尼治疗软组织肉瘤的多中心临床研究，于2016年和2018年ASCO会议口头报告，2020年ESMO会议mini口头报告

新型PRRT治疗RYZ101初期安全性评估发表，SSTR2+ NETs后线治疗潜在新选择

放射性核素介导的奥曲肽治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）是NETs领域近期发展较为迅速的领域之一。¹⁷⁷Lu-SSA是目前应用较为主流的治疗方案之一，但其应用场景相对局限，且进展后有效治疗方案有限。

在本次的ASCO大会中，研究者公布了一项Ib期ACTION-1（NCT05477576）研究的初期安全性结果¹，研究使用了RYZ101（²²⁵Ac-DOTATATE）新型高效的α放射性药物治疗。用于治疗SSTR2+（生长抑素受体-2表达阳性）实体瘤患者；RYZ101（²²⁵Ac-DOTATATE）作为新型PRRT治疗，RYZ101中的²²⁵Ac产生的α粒子较传统β粒子波长更短、能量更高和对DNA双联损伤力更强等特点，可能会带来更好的疗效。

ACTION-1（NCT05477576）是一项两阶段、全球、随机、对照、开放标签的Ib/3期研究，该研究在既往¹⁷⁷Lu-SSA治疗进展的晚期无法手术、SSTR2+、分化良好的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）中比较了RYZ101治疗与标准治疗疗效。本次ASCO会议公布了一阶段（Ib期）剂量递增、安全性数据。研究纳入17例患者，每8周接受一次RYZ101，最多4个周期，并在首次治疗后56天（8周）评估剂量限制性毒性（DLT）。在数据截止时，17名患者接受了120 kBq/kg（最大剂量：10.2MBq）的RYZ101，未发现与治疗相关的严重不良反应。2名患者因治疗相关不良事件（TEAE）出现了减量，3名患者出现了3级AE（淋巴细胞计数减少，n=2；体重减轻，n=1）。研究者认为RYZ101在120kBq/kg（最大剂量：10.2MBq）时具有良好的耐受性，并将此剂量作为第二阶段（III期）研究的试验剂量，即固定剂量10.2MBq每8周一次，共4周期。研究第二阶段开放招募患者，比较RYZ101治疗与标准治疗在既往¹⁷⁷Lu-SSA治疗进展的晚期无法手术、SSTR2+、分化良好的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）疗效。

表1 RYZ101治疗相关不良反应汇总¹

抗血管生成药物CVM-1118 II期研究数据公布

在本次ASCO大会中，抗血管生成药物CVM-1118公布了其IIa期研究的数据²。抗血管生成药物CVM-1118具有多种作用机制，包括诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和抑制VM等。在此前进行的I期研究中，患者在300mg bid的剂量下表现出了良好的安全性。此次II期研究主要终点旨在评估无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总体缓解持续时间（DoR）、疾病进展时间（TTP）以及总生存期（OS）。

该研究入组了30名晚期NETs（低中级别肺、G1/G2胃肠胰NETs）、标准治疗进展及入组前6月内进展患者，口服CVM-1118 200-300mg bid，每4周为一个治疗周期。数据表明，在21名可评估的患者中（治疗持续时间1.4-34.6个月，中位治疗时间3.8个月），中位PFS为6.9个月（3.3-10.3，95%CI），8个月及12个月PFS率分别为42%（25%-64%，95%CI）和29%（14%-50%，95%CI）。DCR为66.7%（45%-83%，95%CI），ORR为4.8%。常见的治疗相关≥3级AE包括 ALT/AST 升高 (3.3%)、腹泻 (3.3%)、贫血 (3.3%)、中性粒细胞计数减少 (3.3%) 和肿瘤溶解综合征 (3.3%)，没有与CVM-1118相关的严重不良反应（SAE）。此外，研究者也报告了药代动力学相关的数据。

总体来说，从本次大会中披露的数据来看，RYZ101这一新型PRRT药物的安全性可以接受，未来有望成为NETs患者新的治疗选择。

晚期NETs患者，靶向治疗结局优于化疗？

本次ASCO大会公布的一项队列研究表明³，在晚期胰腺NET患者中，靶向治疗的5年OS率显著优于化疗。

研究者在电子病历数据库中筛选了被诊断为胰腺NET且存在转移的患者队列，并进行相关的生存分析。在389例患者中，仅接受化疗治疗的队列（n=215，55.27%）与靶向治疗队列（n=172名，44.22%）之间存在显著的5年死亡风险差异（11.054%，p=0.0020）。仅化疗队列的5年OS率为24.951%，而靶向治疗队列为37.222%。

因此，研究者认为与仅接受标准化疗相比，靶向治疗可以显著改善晚期胰腺NET患者的5年OS。从这一结果来看，靶向治疗在该患者群体的一线治疗中的优先级被凸显出来，但具体的治疗方案制订仍需要结合患者个体情况。

用于评估胰腺NET治疗应答的新替代标准

在2022年发表的的ECOG-ACRIN E2211研究结果中，研究者证明替莫唑胺联合卡培他滨可以显著改善晚期胰腺NET患者的PFS，但彼时的影像学数据没有显示出显著的治疗应答⁴。针对这一问题，研究者在今年的ASCO大会上公布了新的研究成果。

ECOG-ACRIN E2211的研究者认为，由于成像效果差异、读片者的主观判断差异等等问题，通过短期的CT/MRI成像，按照研究设计中的RECIST 1.1标准来衡量治疗应答可能较为困难。因此，研究者借鉴了胃肠道间质瘤（GIST）中的CHOI标准，使用E2211的存档影像来重新评估。

在重新评估了67名晚期胰腺NET患者影像学资料后，研究者发现与RECIST 1.1标准相比，CHOI标准能够显著显示出治疗应答效果（图1）⁵。因此研究者认为在晚期胰腺NET患者中，CHOI标准可能要比RECIST标准具有更好的相关性，能够更好地预测预后结果，是一种具有潜力的新替代标准。

图1 RECIST 1.1与CHOI标准下评估患者治疗应答的差异⁵

奥沙利铂联合贝伐珠单抗可能是晚期高分化NETs的良好替代方案

目前，化疗主要考虑用于具有高Ki-67指数和肿瘤负荷的晚期高分化NEN。对于此类患者，目前还没有标准的化疗方案。单独使用替莫唑胺等烷化剂，或与5-氟尿嘧啶、卡培他滨等联用，是目前应用较为广泛的方案。而奥沙利铂作为消化道肿瘤的常用化疗药物，不受MGMT甲基化的影响，展现出了一定的治疗潜力。山东大学齐鲁医院肿瘤内科团队在本次ASCO大会中带来了一项基于奥沙利铂方案治疗晚期高分化NETs的Meta分析结果⁶，以期探索出获益更佳的基于奥沙利铂的NETs治疗方案。

该分析筛选了24项研究，包括3项II期临床试验，11项回顾性研究。在纳入研究的865例患者中，495名患者接受FOLFOX方案，155名患者接受XELOX方案，130名患者接受了GEMOX方案，138名患者接受了贝伐珠单抗；48.4%的患者（188/865）为胰腺NET，其中G3期占比21.7%（419/865）。研究者发现，FOLFOX联合贝伐珠单抗的ORR为38.3%（28.8%-47.9%，95%CI），相比不含贝伐珠单抗的含奥沙利铂治疗方案（26.9%；23.4%-30.4%，95%CI）具有更高的ORR。此外，接受FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗的患者还表现出不联合贝伐珠单抗的患者更长的PFS（12.4个月 vs 7.6个月）。研究者认为，在晚期高分化NETs中，奥沙利铂联合贝伐珠单抗可能是一个具有潜力的替代治疗方案。

胰腺NET患者中胚系突变的发生率

大约有10%的胰腺NET被认为与遗传综合征相关，胚系突变代表个体生殖细胞中存在遗传信息改变。在本次ASCO大会中，MD安德森癌症中心与约翰霍普金斯医院的研究者通过对胰腺NET患者进行了胚系基因检测⁷，探索了胰腺NET中遗传性突变的发生率。

在高风险队列（如早发、个人或家庭肿瘤史以及遗传综合征特征）中有33%的患者存在致病/可能致病的胚系突变（PV/LPV）（44/132），17%（22/132）有临床意义不明的突变（VUS）；而在未经筛选的队列中，21%（22/106）存在PV/LPV，28%（30/106）存在VUS(图2)。

图2 研究中各队伍种系变异结果⁷

这一研究结果显示，尽管高危患者的突变率更高，但在散发的胰腺NET患者中同样高达21%的PV/LPV突变率，可能意味着胰腺NET的发生与高危特征或家族史关联并没有预计的那么大；并且在这两个队列中都发现了许多此前未曾描述过的意义不明突变，这些突变所带来的影响我们还无法得知，这也更需要未来在病理机制、遗传等基础领域进行更加深入的研究，使我们能够能够更加全面地认识NETs。

FDG PET阳性预示胃肠胰NET患者的更差预后

在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者中，生长抑素受体成像（SRI）是一项标准检查。但¹⁸F-FDG PET/CT（FDG PET）对患者的诊断价值还不清楚。一项前瞻性研究PETNET旨在探索FDG PET在GEP-NET患者中的诊断价值。

该研究共招募了375名NET患者，其中165名患有GEP-NET。研究者发现，基线时FDG PET呈阳性的患者比例随着WHO分级的增加而增加。对于分化良好的G1-G3期GEP-NET患者（n=161）来说，FDG PET阳性患者的总生存率显著降低（HR=4.22，1.32-9.42，95%CI）。即使对于G1-G2期患者，FDG PET阳性结果依然对更差的预后有预测作用（HR=3.52，1.61-11.02，95%CI）。在多变量分析后，排除肿瘤分级与年龄差异后，FDG阳性仍然与OS降低独立相关（HR=2.87，1.06-7.75，95%CI）（图3）⁸。

图3 两种影像学检查结果与预测生存率之间的关系⁸

小结

本次ASCO 2023年会中，公布了具有强大潜力的新药及新治疗方案，为NET的未来带来了新的希望。新的诊断方式、评估标准也为日后NET的精细化诊断、预后预测提供了新的参考方向。此外，对于NET的发生机制等基础研究也同样在不断深入，期待未来NET的诊疗能够更好地改善患者的生存情况，向攻克这一临床难题迈出新的一步。

注：目前177Lu-SSA等PRRT治疗在国内尚未获批，本文仅作研究数据解读。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Strosberg J.R. #453 ACTION-1 phase Ib/3 trial of RYZ101 in somatostatin receptor subtype 2–expressing (SSTR2+) gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NET) progressing after 177Lu somatostatin analogue (SSA) therapy: Initial safety analysis (Apr 2023). ASCO, Chicago IL.

2. Su W C, Chen M H, Bai L Y, et al. CVM-1118: A potent oral anti-vasculogenic mimicry (VM) agent in patients with advanced neuroendocrine tumors (NETs)—A phase IIa study[J]. 2023.

3. Freeman J, Stacey J. Differences in outcomes of patients with advanced neuroendocrine tumors treated with chemotherapy versus targeted agents[J]. 2023.

4. Kunz P L, Graham N T, Catalano P J, et al. A randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (ECOG-ACRIN E2211)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: 10.1200/JCO. 22.01013.

5. Vijayvergia N, Handorf E A, Kunz P L, et al. #454 Novel use of alternate (Alt) response (Rp) criteria (Cr) for early prediction of outcomes in pancreatic (P) neuroendocrine tumors (NETs): Utilizing banked imaging data from the ECOG-ACRIN E2211 study (Apr 2023). ASCO, Chicago IL.

6. Wang J, Wang X, Chu Y, et al. Oxaliplatin based chemotherapy for advanced well-differentiated neuroendocrine tumors: A systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl): e16240-e16240.

7. Mohindroo C, Baydogan S, Agarwal P, et al. #456 Prevalence of germline variants in patients with pancreatic neuroendocrine tumors (Apr 2023). ASCO, Chicago IL.

8. Solar Vasconcelos J P, Zhou M, Ravi P, et al. #343 Prospective evaluation of the utility of concurrent 18F-FDG PET/CT and 68Ga-DOTA-TOC imaging in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEPNENs): The PETNET study (Apr 2023). ASCO, Chicago IL.

审批号：DRSC-CN-000600

有效期至：2024年7月3日

撰写：Adipocyte

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Babel

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