频发顶刊，水凝胶到底火到什么程度？

截至2023年6月29号在web of science中以水凝胶为关键词的搜索结果显示前半年已有5509篇水凝胶相关文献发表于各大期刊，活跃于再生医学、生物电子学、环境保护与监测、组织工程、类器官培养基质等领域，其中研究性论文占比约为90%。

（注：因各大数据库不一样，在截止日期0629之前可能会有不同的出入）

历年来有关水凝胶的文章数据统计如上图所示。在2023年，仅用了半年时间，水凝胶发文量已接近2016年全年发文量。图表显示，以水凝胶为关键词的文献数量出现了飞跃式增长，无论是具有回顾性的综述还是前瞻性的研究性文章均极大地推动了水凝胶的发展。水凝胶作为操作空间极大的可形变载体，因其生物相容性好、功能多样、使用方便等特点普遍受到研究者的关注，已经成为科研领域不可或缺的一部分，未来也依然会是课题设计重点依托的材料之一。

本期EFL立足于再生医学领域，盘点了2023年水凝胶相关前沿文献15篇，让我们一起探究一下水凝胶究竟因何频登顶刊。

文献1：Science (IF 63.714)：均匀复合材料中的机械非互易性(2023)

主要内容：机械非互易性，即空间中两点之间机械量的不对称传输，对于开发能够引导、阻尼和控制机械能的系统至关重要。本研究报道的一种由聚丙烯酰胺网络基质和作为纳米填料的氧化石墨烯（GO）纳米片组成的水凝胶表现出显示出大量的机械非互易性。这种复合水凝胶在施加力F0=0.8 N（−F0=−0.8 N）下向右（左）剪切时向左剪切时的位移几乎是向右剪切时的10倍。力-位移关系也描述了水凝胶的高度不对称响应，这是机械非互易性的有力证据。即使在单点施加剪切力时，水凝胶也表现出类似的不对称行为。该材料可能为非互易机械系统的实际应用铺平道路，并促进非互易材料在光学和声学等物理系统中的发展。

https://doi.org/10.1126/science.adf1206

文献2：Nature ( IF 69.504 )：通过链缠结设计的类软骨蛋白水凝胶(2023)

主要内容：目前设计坚韧的蛋白质生物材料来模拟软骨等组织，或开发用于软骨干细胞和祖细胞分化的合成基质是一项具有挑战性的工作。本研究通过将链缠结引入折叠的弹性蛋白制成的水凝胶网络中，该类软骨蛋白水凝胶（N-DC FLRGD hydrogel）兼备包括高刚度、高韧性、快速恢复和超高抗压强度在内的机械性能，该方法成功地将软蛋白质生物材料转化为具有接近软骨的机械性能和硬质的坚韧材料。结果表明该水凝胶强度为68 MPa，在10-20%的应变下的压缩模量约为1.7 MPa，并在高达75 MPa的应力下无断裂现象出现，且可以迅速恢复原来的形状。这些特性使其有潜力应用于软骨缺损修复等生物工程领域。

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06037-0

文献3：Science Advances(IF 14.957)：多功能仿肌腱水凝胶(2023)

主要内容：研究者一直致力于开发具有高结构各向异性的肌腱模拟材料,但这些水凝胶的模量仍然比天然肌腱的低一个数量级。基于此，本研究提出了一种由硬芳胺纳米纤维（ANFs）和柔性聚乙烯醇（PVA）组装成的水凝胶，通过模拟胶原纤维和软蛋白聚糖之间的相互作用从而用于先进的组织工程、植入式修复术、人机交互等方面。所得到的各向异性复合水凝胶（ACHs）的模量高达1.1 GPa，强度为72 MPa，断裂韧性为7333 J/m2，并具有与天然肌腱相匹配的高力学性能，同时保持了约为60%的含水量。

https://doi.org/10.1126/sciadv.ade6973

文献4：Nature Communications(IF 17.694)：聚合物纳米纤维网络的混合组装用于坚固且导电的水凝胶(2023)

主要内容：本文报告了一种不同的材料系统，用于创建强大的和电子导电水凝胶，具有理想的可制造性。在该方案中，利用纳米纤维三维超连接网络的模板效应来引导导电聚合物的组装，实现了电渗透的超低阈值（~1 wt%）。所合成的导电纳米纤维水凝胶（CNHs）表现出混合聚合物纳米纤维网络的高机械强度和电子电导率的混合性能。此外，这些CNHs的简单处理技术允许设备阵列的模式化，使高性能的生物电子工具能够用于细胞、组织和器官的电生理应用。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-36438-8

文献5：Nature Materials(IF 47.656)：用于RNA递送的水凝胶 (2023)

主要内容：水凝胶可以提高RNA的稳定性，减少与全身传递相关的治疗药物的不必要损失，减轻不良的脱靶毒性，并避免多次剂量的必要性，因此成为递送RNA的理想载体。本文从水凝胶递送RNA相关策略（裸RNA、RNA纳米载体等）、控制RNA释放的水凝胶设计（持续释放、响应性释放等）及生物应用（伤口愈合、心脏修复、骨组织再生等）三个角度综述了119篇相关文献，并对现存的问题及未来的发展机遇与挑战作了详细阐述。

https://doi.org/10.1038/s41563-023-01472-w

文献6：Nature Communications(IF 17.694)：水凝胶储氧库通过满足代谢需求来增加神经干细胞移植物的功能整合(2023)

主要内容：释放氧生物材料已经成为新工程组织的体内非血管支持细胞代谢的新秀，然而在技术上还存在很大挑战。低氧水平（< 2%）会导致细胞死亡，高水平的氧也会引起破坏性的影响。本研究首次证明了在功能性水凝胶中加入生物氧传递以协同促进干细胞移植的长期生存和整合的重要性。所设计的一种多功能氧响应水凝胶能够增强传递和促进移植的皮质神经干细胞在大脑中的长期存活和整合，在水凝胶中添加的肌红蛋白（Mb）促进了来自移植细胞的宿主组织内更广泛的神经支配。体内注射后28天的组织学分析显示，与无Mb的水凝胶相比，移植的神经元干细胞向成熟神经元的存活和分化显著增强，可用于治疗神经缺损等相关疾病。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-36133-8

文献7：Nature Materials(IF 47.656)：一种可吸入的生物粘附水凝胶，可保护非人类灵长类动物免受SARS-CoV-2感染(2023)

主要内容：基于黏液与生物黏附聚合物（如壳聚糖）之间的相互作用已被研究，为黏液工程阻断SARS-CoV-2感染提供了可能性。本研究提出的一种新型由可吸入水凝胶微球是由聚（丙烯酸）接枝的N-羟基琥珀酰亚胺酯（PAAc-NHS酯）和明胶制成的。可吸入水凝胶微球可在呼吸道表面形成护盾，微球与黏液相互作用可增强其扩散屏障特性，以减少病毒的渗透。此方法降低了因接种疫苗导致的变异风险，且提高了患者的依从性，有效限制了外来病原体的渗透。所形成的天然机械屏障可不受病毒突变的限制，大大减少了开发不同种类疫苗的费用。

https://doi.org/10.1038/s41563-023-01475-7

文献8：Nature Communications(IF 17.694)：可穿戴传感器三维打印制造的可聚合轮烷水凝胶(2023)

主要内容：由于传统的凝胶网络不均匀，缺乏有效的能量耗散机制，传统的化学交联水凝胶往往软而脆，容易、不可逆地破坏水凝胶网络。本文聚焦于胆汁酸（BAs），通过精确主客识别组装具有BA衍生物的丙烯化β-环糊精（β-CD），光固化构建了防潮和防冻的导电水凝胶（PR-Gel）。PR-Gel拉伸率高达830%，在300%的应变下进行500次循环后也依然稳定，可以灵敏地检测和区分大的身体运动和细微的肌肉运动。3D打印技术与PR-Gel相结合，实现了具有复杂几何形状的柔性应变传感器的个性化、快速制备，可以实时检测人体心电图信号。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-36920-3

文献9：Science Advances(IF 14.957)：水合纤维基因贴片通过抑制机械激活促进肌腱愈合(2023)

主要内容：损伤区域与周围组织或植入物之间的直接摩擦引起的微损伤和包膜形成往往导致组织愈合不佳，加剧组织粘连。每年因组织粘连而引起的韧带和关节卡套的医疗护理费用超过100亿美元。在此背景下，本研究构建了一个润滑的基因-水凝胶贴片，它可以从分子生物学机制和物理摩擦微环境两方面重塑肌腱润滑保护环境，协同阻断成纤维细胞的力学激活，从而防止肌腱粘附。该具有双层结构的润滑基因-水凝胶贴片由聚乙二醇（PEG）基聚酯水凝胶与静电纺丝技术相结合构建。在体外可以特异性地沉默ERK2基因的表达，从而降低摩擦运动系数，阻止细胞的机械激活。在体内，该水凝胶贴片有效降低了成纤维细胞机械激活引起的组织粘附、纤维化和血管化水平，促进肌腱愈合。

https://doi.org/10.1126/sciadv.adc9375

文献10：Nature Communications(IF 17.694)：BRD9介导的染色质重塑通过负反馈机制抑制破骨细胞的发生(2023)

主要内容：本文利用BRD9的药理调节和灵活可注射丝素水凝胶设计了一个局部输送系统，可有效减轻唑来膦酸盐（ZOL）相关的颌骨坏死（ONJ）和脂多糖（LPS）诱导的局部侵袭性牙周炎的急性牙周炎。BRD9与转录因子（TF）FOXP1相互作用，并随后激活Stat1转录和IFN-β信号通路，首次证明了BRD9介导的染色质重塑与骨稳态中的破骨细胞谱系分化之间的联系。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37116-5

文献11：Nature Biomedical Engineering (IF 29.234): 通过在皮下自辅助水凝胶中包埋活病毒来免疫寨卡病毒(2023)

主要内容：疫苗对于保护人类免受长期存在的和新出现的传染病的威胁至关重要，但全病毒疫苗的免疫力降低、安全性问题和耗时的生产过程阻碍了其广泛应用。本文展示了一种由壳聚糖低聚物水凝胶作为病毒捕集剂，内置佐剂和碳酸钙纳米颗粒作为稳定剂和Ca2+源组成的病毒捕获水凝胶（Vax）。带有正电荷侧链的壳聚糖支架可通过静电相互作用有效地包住病毒，而它们的自身佐剂特性能够通过激活模式识别受体（PRRs）来激活先天免疫反应和细胞招募。将寨卡病毒（Zika virus）装入水凝胶制备的单剂量疫苗接种可以唤起有效免疫，保护小鼠免受致命感染，这是预防新出现传染病的一种有前途的策略。

https://doi.org/10.1038/s41551-023-01014-4

文献12：Science Advances (IF 14.957): 将精氨酸转化为零维纳米材料赋予材料抗菌和骨诱导活性(2023)

主要内容：目前为止，骨科植入物引起的感染仍然是一个挑战，通常采取的措施是手术和抗生素干预。为了克服细菌耐药性，抗菌材料也应运而生。但其产生的活性氧（ROS）无法区分细菌和哺乳动物细胞，难免对正常细胞也造成损伤。本研究为了解决这个问题，开发了一种具有抗菌和成骨活性的生物材料同时可以实现ROS调控，用于修复感染性骨组织。由精氨酸转化的精氨酸碳点（Arg-CDs）属于零维碳点，具有最高的抗菌和骨诱导活性，Arg-CDs与醛透明质酸/明胶甲基丙烯酰（HG）之间的席夫碱键可形成水凝胶。在酸性微环境中被水凝胶释放的Arg-CDs可以产生过量的ROS来选择性地杀死细菌，并通过上调抗氧化酶的表达来促进细胞增殖。此外，水凝胶通过上调白细胞介素-10（IL10）的表达，诱导巨噬细胞的M2极化，显示出良好的骨诱导活性。利用精氨酸转化为零维纳米材料赋予材料抗菌和骨诱导活性为生物材料的组织再生提供启示。

https://doi.org/10.1126/sciadv.adf8645

文献13：Science Advances (IF 14.957): 胶原水凝胶粘弹性以ROCK依赖性方式调节MSC软骨形成(2023)

主要内容：此前的研究中揭示了胶原水凝胶可以促进软骨形成。但具体机制尚不清楚。我们的研究揭示了基质粘弹性在MSC软骨形成过程中动态介导ROCK依赖的肌动球蛋白收缩和凋亡中的作用，并为调节胶原水凝胶的干细胞研究提供了重要的参考。研究表明胶原水凝胶通过ROCK依赖的肌动球蛋白收缩调节病灶粘附的形成和成熟，并在早期间充质凝结阶段，通过ROCK依赖的细胞凋亡介导MSC软骨分化的启动。该研究证明了调节胶原水凝胶作为体外细胞或类器官培养的三维基质的潜力。

https://doi.org/10.1126/sciadv.ade9497

文献14：Nature Communications (IF 17.694): 用于指导和控制类器官和器官型培养物的水凝胶包水凝胶活体生物打印(2023)

主要内容：近年来，三维水凝胶基在类器官培养中广泛应用。但可以随着时间的推移和根据培养物的进化来调节的水凝胶几乎不可能实现。本研究通过设计了双光子吸收交联光敏水凝胶克服了这类限制。新制作的水凝胶可以根据特定的培养系统要求和在所需的培养时间进行定制，从而匹配动态控制三维器官样培养所需的条件。通过这种技术制备的天然或合成的水凝胶，具有所需的3D形状和可调的力学性能，能够指导和控制3D器官样培养的细胞行为。该水凝胶同时满足了三个需求：（1）对类器官3D培养进行实时成像;（2）定义所需水凝胶相对于特定类器官的定位和方向;（3）在类器官3D培养的所需时间点执行水凝胶生物打印。这种水凝胶活体生物打印技术有潜力改进目前的体外器官建模方法，并为动态和多细胞复杂过程的研究提供模型。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37953-4

文献15：Nature Communications (IF 17.694): 相分离促进多尺度异质双水相凝胶的一步制备(2023)

主要内容：本工作探索了一种简便和通用的方法来制造不同长度尺度的非均匀水凝胶。在交联预溶单体之前通过相分离引入不混溶水域，一步制备法制备多相水凝胶，称为双水相（TAP）凝胶，该方法可以增强的界面力学性能。相关数据表明对于由聚乙二醇（PEG）、葡聚糖（DEX）和聚丙烯酰胺（PAM）组成的TAP凝胶，临界应变和断裂能分别提高了2倍和4倍。此外，通过控制聚合物组成和凝胶条件加以不同的制造技术，可以轻松地调节TAP凝胶的物理化学性质及结构。本研究展示了构建广泛技术和生物医学应用的异质多功能材料的制造方法的重大进展。这一特性可能有利于设计一种可以选择性地装载高浓度的药物，并在特定的位置进一步释放它们的药物传递系统。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-38394-9