泊沙康唑VS艾沙康唑，两大抗侵袭性真菌病药物对比！|伊曲康|侵袭性|念珠菌|泊沙康唑|真菌病|艾沙康唑|药代

*仅供医学专业人士阅读参考

一文对比侵袭性真菌病两药物

伴随着广谱抗生素、免疫抑制地广泛使用，侵袭性真菌病（IFD）的发病率呈上升趋势，严重威胁患者的生命。三唑类抗真菌药物因抗菌谱广、毒性较小、耐受性较好，成为临床治疗侵袭性真菌病的“中流砥柱”。

三唑类药物中，第一代三唑类药物（氟康唑、伊曲康唑）对于念珠菌病表现出良好的抗菌活性，但对侵袭性丝状真菌病（如曲霉菌病和毛霉菌病）的抗菌活性不如两性霉素B；第二代三唑类抗真菌药（伏立康唑、泊沙康唑）及新型三唑类抗真菌药（艾沙康唑）在保留第一代三唑类药物强效抗念珠菌活性的基础上，增强抵抗丝状真菌感染的抗菌活性。

泊沙康唑（POS）与艾沙康唑（ISA）作为三唑类药物中的新起之秀，“泊”与“艾”一字之差，二者PK，战况如何？

一

抗菌谱

泊沙康唑与艾沙康唑均通过抑制CYP依赖性酶羊毛固醇14-α-脱甲基酶，阻断真菌细胞膜关键成分麦角固醇的合成，从而导致细胞膜中甲基化固醇前体累积和麦角固醇损耗，进而弱化真菌细胞膜的结构和功能。尽管二者作用机制相同，但药物特有的侧链决定了其在结合口袋中的定位和针对性。

泊沙康唑化学结构（图1）上的长侧链增加了药物对靶点（CYP51）的亲和力，对CYP450酶影响小，仅是CYP3A4抑制剂，且受14α-脱甲基酶密码子突变的影响小，与跨膜转运蛋白（外排泵）的结合力低，不易耐药。泊沙康唑的抗菌谱较伊曲康唑和伏立康唑更广，对曲霉属真菌（包括部分伏立康唑不敏感烟曲霉）、毛霉目真菌、念珠菌、隐球菌及一些少见真菌均有较好抗菌活性。

图1 泊沙康唑的化学结构

艾沙康唑化学结构（图2）上特殊的侧链可使三唑环定向与CYP51结合袋接合，进一步扩大抗真菌谱，包括对伊曲康唑、伏立康唑（VOR）和泊沙康唑耐药的真菌等均具有良好的抗菌活性。

图2 艾沙康唑的化学结构

根据《桑福德指南抗微生物治疗指南（50版）》中常见抗真菌药物的抗菌谱（图3），与泊沙康唑相比，艾沙康唑对烟曲霉、土曲霉、黄曲霉的抗菌活性更高，但对季也蒙念珠菌的抗菌活性不如艾沙康唑。

图3 常见抗真菌药物的抗菌谱

二

药代动力学

泊沙康唑

2005年泊沙康唑经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2013年泊沙康唑正式进入中国。目前，中国有泊沙康唑口服混悬液、肠溶片及注射液三种剂型。

泊沙康唑的吸收会因剂型不同而有差异，血浆蛋白结合率高达98%，主要以游离原形药物发挥抗真菌活性，表观分布容积为261～1774 L，广泛分布于全身各组织器官。

泊沙康唑经肝脏二磷酸尿苷葡萄糖苷酶（UDP-葡糖苷酶）系统代谢为无生物活性的代谢产物，后经肠道P糖蛋白-ATP依赖的细胞膜转运蛋白从细胞内排出。泊沙康唑主要随粪便排泄（71%），其中66%以原型排泄；肾脏清除为次要排泄途径（13%），其中＜0.2%以原型排泄。

泊沙康唑口服混悬液

口服后3～5 h达血药峰浓度（Cmax），7～10 d达稳态血药浓度，受食物、胃内pH值和胃肠动力等影响，生物利用度个体差异大。

泊沙康唑混悬液与食物同服后，其药时曲线下面积(AUC)和Cmax比空腹给药增高约3～4倍。因此，应在进餐期间或进餐后立即服用泊沙康唑口服混悬液，若无法进餐时，应将泊沙康唑口服混悬液与营养液或酸性饮料（如：姜汁汽水）同时服用，以增加药物吸收。

另外，泊沙康唑混悬液的吸收随胃液pH值的升高或胃肠蠕动的增加而降低，因此，当与质子泵抑制剂类药物和甲氧氯普胺同服可减少药物的吸收。

泊沙康唑肠溶片

口服后4～5 h达峰，其包衣由pH值敏感聚合物稳定剂赋形剂组成，在小肠的中性pH值释放泊沙康唑，增加药物吸收。

虽然泊沙康唑肠溶片体内吸收几乎不受胃液pH值与胃肠道蠕动影响，但与禁食相比，当伴随高脂饮食服用泊沙康唑肠溶片后，泊沙康唑的Cmax和AUC分别升高16%和51%，因此，建议泊沙康唑肠溶片应与食物一起服用。

泊沙康唑注射液

适用于不能耐受口服剂型的患者，泊沙康唑注射液辅料中含有磺丁基倍他环糊精钠（SBECD），中度或重度肾功能不全患者使用时，可能会发生SBECD蓄积，因此，中度或重度肾功能不全患者接受泊沙康唑注射液时，应密切监测血清肌酐水平，如果肌酐水平升高可考虑更换为泊沙康唑肠溶片治疗。

结合泊沙康唑三种剂型在药代动力学等方面差异，《泊沙康唑临床应用专家共识(2022版)》给出临床应用泊沙康唑三种剂型的推荐意见（图4）。

图4 泊沙康唑三种剂型的推荐意见

艾沙康唑

2015年艾莎康唑获得FDA批准用于一线治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病，艾沙康唑胶囊剂及注射剂先后于2021年和2022年以相同适应症获批中国上市。

艾沙康唑以水溶性前药艾沙康唑硫酸酯的形式口服或静脉给药，具有线性药代动力学特点，血浆蛋白结合率高达99%，分布容积约450 L，体内广泛分布，半衰期较长。艾沙康唑在肝脏经CYP3A4/5及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，代谢物及少量原型经粪便排泄约46.1%，尿液排泄约45.5%，原型艾沙康唑的肾脏排泄率<1%，尿液中浓度低，一般不适用于尿路感染。

胶囊剂

口服后2～3 h达峰，生物利用度99%，吸收不受食物及胃酸pH值的影响，静脉与口服给药可互换使用。

注射剂

与泊沙康唑的静脉剂型不同，水溶性的艾沙康唑硫酸脂注射剂未添加β-环糊精促进药物溶解，避免环糊精载体导致的肾毒性风险。

根据《国家抗微生物治疗指南（第三版）》，泊沙康唑和艾沙康唑主要药动学参数的比较见图5。

图5 泊沙康唑和艾沙康唑主要药动学参数的比较

三

常规血药浓度监测（TDM）

泊沙康唑

影响药代动力学参数的因素较多，患者间变异大，若无法达到目标浓度，易发生预防突破，因此，建议常规进行TDM。

特别是存在下列情况时更应进行TDM：

①疗效不佳；

②出现药物相关不良反应；

③依从性较差；

④同时或终止使用影响泊沙康唑吸收、代谢或排泄的药物；

⑤低蛋白血症、恶液质或危重症状态；

⑥体质量＞120 kg；

⑦使用泊沙康唑口服剂型伴有严重腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障碍等疾病；

⑧治疗三唑类抗真菌药物敏感性较差的真菌感染。

泊沙康唑进行TDM时应注意：

①监测稳态血药谷浓度（预防时目标血药谷浓度为≥0.5μg／mL，治疗时目标血药谷浓度为＞1μg／mL）；

②泊沙康唑口服混悬液，首次血药谷浓度监测的采血时间为用药后7 d；泊沙康唑注射液或肠溶片，首次血药谷浓度监测的采血时间为用药后5～7 d；

③泊沙康唑在心脏、肺、肝脏和肾脏的组织浓度远高于血药浓度，治疗这些部位的IFD时血药谷浓度未达标，可结合临床表现、感染相关炎症指标及影像学变化情况评估疗效。

艾沙康唑

影响药代动力学参数的因素较少，具有可预测的药代动力学，常规治疗剂量下可迅速达到治疗浓度并维持在目标浓度内，患者间变异小，且其暴露量与疗效及毒性无相关性，因此，不推荐常规进行TDM。

但若患者存在下列情况应考虑进行TDM：

①疗效不佳；

②出现药物相关不良反应；

③存在较多药物相互作用；

④MIC≥ 2 mg/L 的耐药菌；

⑤肥胖；

⑥依从性不佳；

⑦年龄＜18岁。

四

相互作用

泊沙康唑是P-糖蛋白的底物和抑制剂，而并非CYP450酶系统的作用底物，影响CYP450酶系统的其他药物不会明显干扰泊沙康唑的代谢，但泊沙康唑作为强效的CYP3A4抑制剂会导致经CYP3A4代谢的其他药物血药浓度升高，因此应尽量避免泊沙康唑与经CYP3A4代谢的药物联用，如必须联用，应调整药物剂量并加强监测。

与泊沙康唑相区别，艾沙康唑主要通过肝脏中的CYP450酶系代谢，是CYP3A4和CYP3A5 的底物，合用CYP3A4/CYP3A5 抑制剂或诱导剂会影响艾沙康唑的血药浓度。

另外，艾沙康唑对免疫抑制药物的血药浓度影响小于泊沙康唑。

五

不良反应

泊沙康唑常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、呕吐、呕吐，头痛等，严重不良反应包括肝损伤、心律失常和Q-T间期延长等。

艾沙康唑常见的不良反应包括肝功能异常、恶心、呕吐、呼吸困难、腹痛等，导致永久停药的常见不良反应包括意识模糊状态、急性肾衰竭、血胆红素水平升高、惊厥、呼吸困难等。与其他三唑类抗真菌药物（包括泊沙康唑）导致QTc间期延长不同，艾沙康唑会导致QTc间期缩短。

六

给药方案

根据国内批准上市泊沙康唑（肠溶片、口服混悬液、注射液）和艾沙康唑（胶囊剂、注射剂）的说明书，泊沙康唑和艾沙康唑的给药方案扫描下方二维码或点击文末阅读原文即可查看。

七

特殊人群

在肝肾功能不全、妊娠/哺乳期妇女和儿童等特殊人群中使用泊沙康唑和艾沙康唑，如何调整给药剂量见图7。

图7 特殊人群使用泊沙康唑和艾沙康唑

八

注意事项

泊沙康唑

（1）泊沙康唑可能会引起头晕、嗜睡，用药期间应避免驾驶或操作机器。

（2）泊沙康唑可导致心律失常和肝脏损害，用药期间应定期监测电解质水平和肝功。

（3）泊沙康唑肠溶片：①泊沙康唑肠溶片只能用于预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，不能用于治疗口咽念珠菌病，治疗口咽念珠菌病只能使用口服混悬液；②泊沙康唑肠溶片应整体吞咽，不能掰开、压碎或咀嚼后服用，可以与或不与食物同服；③泊沙康唑肠溶片和口服混悬液不可互换使用。

（4）泊沙康唑口服混悬液：①在禁食条件下，泊沙康唑肠溶片比泊沙康唑口服混悬液提供更高的血浆药物暴露剂量，对于无法正常进餐以及无法选用泊沙康唑肠溶片的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料服用泊沙康唑口服混悬液；②泊沙康唑口服混悬液中含有葡萄糖成分，存在葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者应避免使用；③口服混悬液不可冷冻，开启后最多使用4周；

（5）泊沙康唑注射液：通过中心静脉通路给药，如果采用外周静脉输注，需要注意同一静脉多次给药后输注部位的不良反应。

艾沙康唑

（1）艾沙康唑对驾驶及操作机器的能力可能产生中度影响，如果患者出现混乱状态、嗜睡、晕厥或头晕，应避免驾驶或操作机器。

（2）艾沙康唑胶囊剂：整粒吞服，不要咀嚼、压碎、溶解或打开胶囊，可空腹或餐后服用。

（3）艾沙康唑注射剂：1小时的静脉输注给药之前，须将药品复溶，然后稀释至相当于大约0.8 mg/mL艾沙康唑的浓度，以降低输液相关反应的风险。

参考文献

[1]艾沙康唑胶囊说明书，修订日期2023年02月03日

[2]注射用硫酸艾沙康唑说明书，修订日期2023年02月03日

[3]泊沙康唑肠溶片说明书，修订日期2022年03月29日

[4]泊沙康唑口服混悬液说明书，修订日期2021年09月08日

[5]泊沙康唑注射液说明书，修订日期2021年04月27日

[6]泊沙康唑临床应用专家共识[J].国际呼吸杂志,2020,04:241-261.