▎药明康德内容团队报道

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，以规范腺相关病毒（AAV）载体类体内基因治疗产品的药学研究和临床申报。征求意见时限为自发布之日起1个月（点击文末“阅读原文”查看指导原则全文）。

截图来源：CDE官网

一、前言

体内基因治疗一般选用适当的载体或转染方式将外源基因（或基因编辑工具）导入人体，通过替代、补偿、阻断、修正特定基因以达到治疗疾病的目的。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）载体因其理化性质稳定、致病性弱、整合风险低、外源基因表达持久等结构和生物学方面的优势，已成为体内基因治疗领域研究、应用最为广泛的载体之一。

本指导原则仅基于此类产品现阶段的研发水平和科学认知，从技术审评的角度对此类产品在申报临床试验时应完成的药学研究提出一般性建议。因不同产品在设计和临床应用方面可能存在差异，具体品种的药学研究可采用具体问题具体分析的原则，但应能满足药学技术评价的需求，并符合临床研究样品质量的可控性。后续，相关技术要求将随着行业水平的提高、技术的进步，以及产品认知的积累逐步完善。

二、适用范围

本指导原则中的AAV载体是指基于腺相关病毒的结构和理化特性，经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因（或核酸片段）的病毒载体。指导原则主要针对用于体内基因治疗的AAV载体类产品在申报临床试验时应完成和提交的药学研究信息提出建议。

三、一般原则

由于不同产品之间的风险可能不同，不同研发阶段的产品可能存在设计和工艺方面的差异，为支持人体临床试验的安全性，申报临床试验时需提供非临床研究样品与拟用于临床研究的样品在生产用物料、生产工艺、质量等方面的差异数据。临床研究样品质量不得劣于非临床研究样品质量，尤其是安全性相关的质量属性。

四、生产用物料

生产用物料是指产品生产过程中所使用的生物或化学材料，包括起始原材料（如细胞基质、包装质粒、病毒种子批等）、生产过程使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、核酸酶、纯化填料、缓冲盐、转染试剂等）、辅料，以及生产用耗材（如细胞培养袋、滤膜、深层滤器、储液袋、传输管路、暂存容器、包装材料等）等。

五、生产工艺

通过前期的工艺开发和临床研究样品的制备，应能建立并初步证明生产工艺的合理性和可重复性，拟定工艺应能稳定生产出符合预期质量的临床研究用样品。

六、质量研究与质量标准

1.质量研究。AAV载体类产品的质量研究应根据产品的设计、作用机制和生产工艺确定，一般包括（但不限于）：鉴别、结构分析、一般理化特性、含量、纯度、生物学活性、杂质、安全性相关检测等。研究样品应具有代表性，如工艺相近的非临床研究用样品、临床研究用样品等质量研究报告应完整，包括分析方法原理介绍、研究样品、试验条件和基本步骤、数据处理和结果分析等，分析方法应能满足预期用途。

2.质量标准。产品质量标准应根据产品特点、生产工艺、质量研究，以及前期对产品认知的积累等综合评估后拟定。AAV类产品质量标准常见包括一般检查（如外观、可见异物、不溶性微粒、渗透压、pH值、装量、粒径等）、鉴别（单链/自身互补型双链、基因组鉴别和衣壳蛋白鉴别）、活性、滴度（基因组滴度、感染滴度等）、比滴度、纯度、产品和工艺相关杂质、可复制型AAV、无菌、内毒素、关键辅料含量等。

七、稳定性研究

AAV载体类产品的稳定性研究可能涉及的研究样品包括生产中间品、原液和制剂等，研究条件和包装容器应具有代表性，考察指标应能敏感反应样品的稳定性，常见的考察指标包括如外观、可见异物、不溶性微粒、纯度、滴度（基因组滴度和感染滴度）、比滴度、生物学活性、无菌、关键辅料含量等。研究项目一般包括长期稳定性、加速稳定性、影响因素研究等，建议重点关注冻融、高温等病毒敏感条件对样品的影响。

八、包装与密封容器系统

提供样品接触的包装材料的选择依据和相关信息，包括供应商、包装材质、包材组成、质量标准、供应商提供的相容性研究等。开展相关的研究或评估，初步分析说明包材的适用性、密封性和相容性符合临床试验用样品的使用要求。部分产品内包材，如环烯烃聚合物（cyclic olefin polymer）类包材，可能具有一定的透气性，建议关注样品储存期间二氧化碳等气体的渗透风险，充分评估包装材料的适用性和风险控制策略的充分性。

参考资料：

[1]关于《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》征求意见的通知. Retrieved Jul 25 , 2023. From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c81e168ac50a3bc7cf325a71f7742568

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