《柳叶刀》综述：近五年成人肥胖症最新治疗进展|2型糖尿病|全国高血压日|利拉鲁|奥利司|心血管疾病|柳叶刀|治疗|肥胖症

导语

近期，《柳叶刀》发表重磅综述，总结了近五年肥胖治疗领域药物和手术治疗的最新进展。本文将概述这篇综述，与医师同仁们分享该领域最新治疗方案，着重介绍治疗决策会面临的挑战。

肥胖是全球关注的健康话题，过度肥胖和肥胖相关的并发症包括2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和多种癌症等，是全球患病和死亡的主要原因之一。通过治疗显著减轻体重，可能会改善肥胖患者的预后。

推荐多模式管理肥胖症

肥胖管理的基础是生活方式干预（饮食习惯、体育锻炼）。研究显示，强化生活方式干预可以在52周内使体重平均下降7-10%。长期保持体重不反弹是一个挑战。

越来越多的人认识到，肥胖是由中枢性食欲失调引起的，无法长期坚持健康生活方式易引起体重反弹。因此，临床实践指南建议采用多模式的治疗方法，包括药物和/或手术，以达到减重目标。（文字来源：[Diabetes Obes Metab. 2021; 23(suppl 1): 50–62.])

药物治疗

对于肥胖（BMI≥30 kg/m²）或超重（BMI≥27 kg/m²）且至少有一种肥胖相关疾病（例如2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎）的人群，建议使用减重药物结合生活方式干预。

（一）目前国际上可用的减重药物

肥胖症是目前药物治疗方案较少的全球性健康难题，国际上已被批准的减重药物主要包括奥利司他、芬特明、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、利拉鲁肽（3 mg）、司美格鲁肽（2.4 mg）。

注意

目前在我国，NMPA已批准的肥胖治疗药物只有奥利司他，用于肥胖症患者和伴发危险因素(高血压、糖尿病和高脂血症)的超重患者。

利拉鲁肽和司美格鲁肽，适用于2型糖尿病患者控制血糖，暂无肥胖治疗适应症。

根据《精神药物品种目录(2013年版)》芬特明属二类精神药品，不属于我国生产及使用品种，芬特明及其复方制剂未在我国境内上市，在我国列为“禁药”。

奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，使胃和胰脂肪酶失活，抑制甘油三酯的吸收，可导致高达30%-35%的摄入脂肪排出体外。除了奥利司他，其他药物主要通过中枢神经系统通路的不同神经递质调节食物摄入，以减少饥饿感，增加饱腹感，减少食物奖励机制以达到减重的效果。

芬特明通过刺激下丘脑及其他大脑区域释放去甲肾上腺素，5-羟色胺和多巴胺来减少饥饿感。FDA批准芬特明单药可短期使用治疗肥胖症（<3个月），而芬特明与托吡酯缓释剂的组合被FDA批准用于长期体重管理。托吡酯是一种抗癫痫药物，其促进减肥的机制尚未完全阐明。

安非他酮是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，纳曲酮是阿片受体拮抗剂，联合使用可抑制下丘脑POMC神经元，持续抑制食欲，还可以减少奖励相关的进食行为。

利拉鲁肽和司美格鲁肽是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，通过作用于脑干和下丘脑等多个中枢神经系统区域的GLP-1受体来抑制食欲，也可作用于外周，减慢胃肠转运，高血糖条件下增加胰岛素分泌，增加肾脏排钠来降低血压。

多项临床试验显示，相较于安慰剂，多款减重药物效果明显，但当同时在药物组和安慰剂组中采用强化生活方式干预，例如遵循低热量饮食、增加体育锻炼等，往往会高估减重药物的疗效。同时，减重药物存在显著的个体差异。

（二）在研的减重药物

除GLP-1，葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）是减重领域关注的另一个热点。有研究指出，结合GLP-1和GIP受体激动作用可能会产生更好的减重效果，或将成为未来最具有潜力的减重治疗药物。

Tirzepatide是一种GLP-1和GIP受体双激动剂，于2022年被美国和欧盟批准用于2型糖尿病的治疗。3期临床试验数据显示，在无2型糖尿病的肥胖患者中，每周1次 15 mg皮下注射，持续72周，平均体重减轻20.9%（95% CI 19.9-21.8），最常见的不良反应是轻、中度的胃肠道反应（恶心、腹泻、便秘），进一步的研究正在进行。[N Engl J Med. 2022; 387: 205–216.]

未来，精准治疗肥胖症同样是研究的方向。在选择减重药物时考虑患者的身体状况、静息能量消耗、饮食习惯等个体化因素，可能比标准化减重方案更有效。

（三）肥胖症的基因治疗

大约有5%的严重早发型肥胖是由单基因缺陷引起的，在近亲结婚人群中发病率上升。这些人群中，生活方式管理、药物治疗，甚至是减重手术，往往减重效果均不佳，或是由于治疗后无法控制的暴饮暴食导致体重大幅反弹。新型靶向药物正在改变单基因肥胖症的治疗。

该领域的一大重要突破是对先天性瘦素缺乏的患者进行瘦素替代治疗，使患者重新产生饱腹感。Metreleptin是一种重组瘦素类似物，目前用于先天性瘦素缺乏、脂肪营养不良性糖尿病、其他治疗效果不佳伴有高瘦素血症的普通肥胖患者。

体内当脂肪细胞产生瘦素时，激活抑制食欲的CART和POMC神经元，最终传递饱腹感的讯号，是减少食物摄入和增加能量消耗的关键因素。Setmelanotide是一种新型靶向减重药物，目前用于POMC、PCSK1、LEPR缺乏导致的罕见遗传性肥胖症和Bardet-Biedl综合征的患者。

需要注意的是，医生面临的挑战是如何诊断单基因肥胖症，当患者出现严重早发性肥胖及暴食症等相关症状，需要转诊到可提供基因筛查的上级医院。

水凝胶、内镜、外科治疗

除了药物治疗以外，临床上还会运用口服水凝胶治疗（摄入含有水凝胶基质的胶囊，当胶囊进入胃部吸收水分后形成凝胶块，占据体积后产生饱腹感）、内镜疗法包括胃内气囊术（通过液体或空气限制胃容量、延迟胃排空、减少食物摄入）和内镜胃成形术（缝合胃大弯来减少胃容量）。但还需要前瞻性、长期随访的对照研究数据，确定以上疗法在肥胖管理中的作用。

减重手术适用于BMI≥35 kg/m2的患者，尤其在最佳药物治疗无法达到治疗目标时。此外，对BMI 30–35kg/m2伴2型糖尿病血糖控制不佳（已进行最佳药物治疗）的患者同样有益。目前尚没有减重手术和新型减重药物比较的研究，但无论哪种术式，其减重效果均优于既往的药物治疗。其中对于伴肥胖的2型糖尿病控制不良患者推荐Roux-en-Y胃分流术和袖状胃切除术。

治疗目标、选择和长期管理

治疗目标：

必须个性化，考虑对患者最有价值的临床结局、肥胖并发症、其他合并症、心脏代谢风险、年龄和体脂分布因素等，进行多学科管理。一般建议患者6-12个月内将体重减少5%-10%，可预防2型糖尿病，改善血糖、血压、血脂等指标。

需要注意：

体重减少10%-25%可以带来额外的健康益处，在过去的10年中，使用药物治疗仅少数患者可持续减重＞10%，但随着新一代减重药物的出现，这种情况正在改变。但需要注意，BMI不能作为治疗的唯一指标，仍需要对患者进行综合评估（腰围、腰臀比、身体成分比等）。

治疗选择：

采取从生活方式干预到减重药物、减重手术循序渐进的方法。也可以考虑结合补充措施，但仍需要进一步研究验证治疗的疗效和适合的目标患者。

长期管理：

多数监管机构规定，减重药物按最大剂量使用12周后减重＜5%，就应停药，除非有低于预期减重的具体原因。目前减重药物的长期安全性和有效性仍很少，需要进一步研究明确长期使用的最佳治疗方案；手术治疗后体重反弹不建议进行再次手术，利拉鲁肽已被证明能在术后促进体重减轻或逆转体重反弹。

参考文献：

[Lancet. 2023; 401(10382): 1116-1130.]

来源 / MIMS医药资讯