*仅供医学专业人士阅读参考

这项注册登记研究，回答了LAM患者最关心的两大问题！

淋巴管肌瘤病（LAM，谐音“蓝梅”）是一种主要发生于女性的罕见呼吸系统疾病，发病率低，有一定的死亡风险，因此确定影响该疾病进展和生存的因素尤为重要。

目前，LAM临床常用西罗莫司治疗且应用VEGF-D作为诊断生物标志物。2023年7月，中国研究团队发表在CHEST上的一项研究表明，VEGF-D水平及西罗莫司疗法与患者的LAM疾病进展和生存率密切相关。

本期，医学界罕见病频道有幸邀请到了该研究的通讯作者北京协和医院徐凯峰教授为大家解读研究成果，让我们一起来学习~

图1 研究发表在CHEST

注册登记研究

解决LAM患者最关注的两大问题

LAM是一种进行性弥漫性囊性肺疾病，10年生存率约为85%。目前临床上将血管内皮生长因子D（VEGF-D）作为该病的生物标志物用于临床诊断，并使用西罗莫司疗法对LAM患者进行治疗，然而关于LAM疾病进展及死亡率的决定因素尚未明确。

对此，徐凯峰教授表示:“目前LAM患者最关心的两个问题，一个是疾病进展，另一个则是该病的死亡风险，为了回答患者最关心的这两个问题，我们研究团队对淋巴管肌瘤病患者的疾病进展和生存预后的影响因素进行研究。”

“早前美国的一项注册登记研究，对LAM患者进行了长达十五年的随访，得到许多关键信息，但是由于其建组时间过早，未包括西罗莫司疗法的应用（最近正式进入临床）和VEGF-D这两个关键因素。本次研究相比美国的队列研究，关注到了更多新的疾病影响因素，以便更好地为患者回答疾病进展和死亡风险这两大问题。”

历时8年余的大样本量队列研究

本次研究纳入人群为2011年6月至2019年12月期间在北京协和医院（PUMCH）进行LAM注册登记研究的人群，根据美国胸科学会/日本呼吸学会指南中明确的LAM诊断标准，对所有记录病例的诊断进行重新评估。

徐凯峰教授指出：“本次研究收集了574名患者的数据，将其按照标准（如表1）分为疾病进展数据集（282例）与生存数据集（574例患者），进行了系统的队列研究分析（如图1）。”

表1：疾病进展和生存数据集纳入和排出标准

纳入标准

排除标准

疾病进展数据集

● 根据美国胸科学会/日本呼吸学会标准明确诊断为淋巴管肌瘤病;

● 至少两次肺功能检查，间隔3个月或更长时间。

乳糜胸或气胸，基线评估不完整，包括临床评估、胸部和腹部放射学评估以及肺活量测定等。

生存数据集

●根据美国胸科学会/日本呼吸学会标准对淋巴管肌瘤病的明确诊断；

●基线评估，包括临床评估和胸腹部放射学评估。

基线评估不完整（肺功能、乳糜胸或气胸不是生存数据集的排除标准）

图1 显示队列分析的流程图

根据LAM登记研究方案定期随访患者，在每年常规或紧急随访期间进行评估。此外，采用混合效应模型计算第1秒用力呼气容积（FEV1）的下降率，采用广义线性模型来识别影响FEV1下降的变量，采用Cox比例风险模型来探讨临床变量与LAM患者死亡或肺移植结果之间的关系。

结果发现，VEGF-D水平和西罗莫司治疗与FEV1的变化和生存预后相关。

图2 -A-C，淋巴管肌瘤病患者的Kaplan-Meier生存曲线。

A：西罗莫司治疗状态下的生存曲线

B：FEV1预计值（％）的生存曲线。

C：VEGF-D水平下的生存曲线。

D：通过SGRQ症状域评分得出的生存曲线。

表2：疾病进展的相关因素

变量

SE

95％Cl

PValue

西罗莫司（有VS无）

29.06-102.06

＜.001

CT扫描严重程度分级（Ⅲ VSⅠ/Ⅱ）

-99.92to-34.30

＜.001

VEGF-D（800≥pg/mL

VS＜800pg/ml）

-73.90to-3.82

.031

更年期（是VS否）

–8.75 to 63.90

.138

肾血管肌脂瘤（是VS否）

–3.20 to 53.68

.083

气胸（是VS否）

-42.1to18.09

.434

FEV1预计值（％）（＜70％ VS ≥70％）

-42.33to36.04

.875

相互作用（西罗莫司×FEV1预计值（％））

29.13-137.72

.003

SE:估计标准误差 P Value:假设估计值

VEGF-D≥800 pg/mL的患者，与基线VEGF-D<800 pg/mL的患者相比更快失去FEV1（SE，-38.86mL/y；95% CI，-73.90-3.82mL/y，P=.031）。VEGF-D≥2000pg/mL和VEGF-D<2000pg/mL的患者的8年累积生存率分别为82.9%和95.1%（P=.014）。

广义线性回归模型还表明，与未使用西罗莫司治疗的患者相比，使用西罗莫司治疗的患者可以延迟FEV1下降了65.56 mL/y（95% CI，29.06-102.06 mL/y）（P < .001）。在接受西罗莫司治疗后，8年的死亡风险降低了85.1%（危险比，0.149；95% CI，0.075-0.299）。经过逆治疗概率加权后，西罗莫司组的死亡风险降低了85.6%。相对比Ⅰ级或Ⅱ级严重程度的CT扫描结果，Ⅲ级显示出更差的疾病进展。基线FEV1为70%以下或圣乔治呼吸问卷症状域评分为50或更高的患者被预测伴随更高的生存风险。

也就是说，VEGF-D 水平与疾病进展和患者存活率有关，西罗莫司疗法与患者的疾病进展减缓和生存率提高有关。

研究仍在继续

有望为临床诊疗提供依据

本次研究的广义线性回归模型分析发现，基线FEV1与FEV1的变化无关，但基线FEV1与生存率相关。FEV1是评估淋巴管肌瘤病患者严重程度的一个指标，基线FEV1预计值（％）为≥ 70%和＜70%的患者的8年生存率分别为95.5%和80.6%（P < .001）。基线FEV1预计值（％）< 70%的患者的死亡风险为FEV1预计值（％）≥ 70%的患者的6.512倍（95% CI，2.412-17.581）。

因此，研究结果支持当前指南推荐的LAM治疗方法，即对基线FEV1预计值（％）< 70%的患者启动西罗莫司治疗。此外，研究结果证实西罗莫司治疗显著提高了LAM患者的生存率，并为临床诊疗提供新思路，即优化西罗莫司的适应证及启动时机以使患者获得最大益处。

徐凯峰教授补充道：“注册登记研究对于类似LAM的罕见病是非常重要的，它不仅能够揭示疾病的自然发展规律，为临床机制研究带来启示，还能为临床诊疗方法的总结提供依据，提高我们的医疗质量。在这个过程中，通过一些真实的数据，还可以能够了解到诊疗过程中的不足，以便后续采取改进措施，提高患者生存率，改善患者的预后。”

总的来说，本次研究作为一项长期的注册登记研究，采集了大量患者真实的数据，发现影响LAM疾病进展与生存率的关键因素，这些因素能及时反馈临床诊疗效果，以便临床医生更好地总结并改进诊疗方法，对LAM患者疾病进展的减缓和生存率的提高具有重要意义。

最后，谈及团队后续的研究，徐凯峰教授表示：“患者预后良好，能够回归正常生活是我们希望通过研究达到的目标，后续将深入患者的个体化治疗的研究。同时探索发病机制，探索其他新疗法，不局限于西罗莫司一种药物疗法。相信通过深入研究和不断探索并优化治疗策略，我们能切实提高LAM患者的生命质量和长期预后，实现回归正常生活的最终目标。”

专家简介

通讯作者

徐凯峰

北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师、博士研究生导师。中国罕见病联盟呼吸病学分会主任委员。Orphanet Journal of Rare Diseases副主编。 长期致力于淋巴管肌瘤病、肺泡蛋白沉积和囊性纤维化等呼吸罕见病的临床与研究。

第一作者

徐文帅

北京协和医院呼吸与危重症医学科2018级博士研究生，师从徐凯峰教授，现为清华长庚医院呼吸与危重症医学科住院医师。

参考文献：

[1]Xu W, Yang C, Cheng C, Wang Y, Hu D, Huang J, He Y, Wang J, Chen K, Yang L, Zhou W, Zhang T, Liu S, Dai J, Meng S, Li X, Yang Y, Wang ST, Feng R, Zhang W, Zhang H, Wang L, Tian X, Xu KF. Determinants of Progression and Mortality in Lymphangioleiomyomatosis. Chest. 2023 Jul;164(1):137-148. doi: 10.1016/j.chest.2023.02.026. Epub 2023 Feb 18. PMID: 36801466.

责任编辑：砍树

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。