导读
近日，德国哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）Lutz Ackermann课题组与浙江大学洪鑫课题组联合报导了在没有外源导向基团的存在下，钯/电共催化简单芳烃的C-H烯基化反应。此电催化反应策略在非常温和的条件下可以实现不同电性芳烃的C-H烯基化，从而避免了化学氧化剂的使用。此外，利用此方法还可以高效、精准实现富电子茴香醚的位点选择性烯基化。作者还建立了一个基于物理有机参数的机器学习模型来预测电化学C-H烯基化过程的位点选择性。值得注意的是，利用此转化可以在避免使用保护基和导向基的条件下，精准实现结构复杂的药物分子的后期直接C-H烯烃化，具有良好的实用性。相关成果发表在Nat. Commun.上，文章链接DOI：10.1038/s41467-023-39747-0。
（图片来源：Nat. Commun.）
正文
近些年，电氧化已经作为一种重要的分子合成工具被化学家们广泛使用，其可以在避免使用化学计量氧化还原试剂的条件下来实现分子编辑。尽管目前电化学C-H活化领域已经取得了重大进展，但通常需要导向基团的参与来实现芳烃的C-H活化/官能团化过程。而这些导向基团的安装和移除需要额外的合成步骤，从而导致步骤经济性和原子经济性的降低。 最近， 德国哥廷根大学 Lutz Ackermann 课题 组与浙江大学洪鑫课题组联合 发展 了在没有外源导向基团的存在下，钯/电共催化简单芳烃的C-H烯基化反应。此策略在温和的条件下即可以实现芳烃的C-H烯基化，从而避免了化学氧化剂的使用（F ig. 1 ） 。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
（图片来源：Nat. Commun.）
首先，作者以邻二甲苯 1 h 作为模板底物进行反应探索。通过一系列条件筛选，作者发现当使用 Pd(OAc) 2 (10 mol%), L12 (20 mol%), NaOAc (0.20M), BQ (10 mol%), 在 HFIP:AcOH (1:2) 中， 1.0 mA 恒电流 , 60 °C 下反应 48 h 可以以7 5 %的分离产率得到C-H烯基化产物 1 1 （ β : α = 2:1 ）（阳极：石墨毡；阴极：Pt）。控制实验表明，钯催化剂、配体以及电流对此反应过程至关重要，缺一不可。值得注意的是，当在降低芳烃用量的情况下进行放大量实验并不会降低反应效率。
在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索 （ Fig. 2 ） 。实验结果表明，此转化对一系列单取代芳烃、1, 2 -二取代芳烃、1, 3 -二取代芳烃等均可兼容，以良好的位点选择性和反应效率得到相应的C-H烯基化产物 4 - 33 （3 6 - 94 %）。值得注意的是此体系对卤素、烷基、甲氧基、酯基、杂芳基（噻吩、呋喃、苯并呋喃）等一系列基团均可兼容，展现了此体系的良好官能团兼容性 （ Fig. 2a ） 。
接下来，为了精准预测反应的位点选择性，作者基于收集到的所有芳烃的位点选择性数据建立了机器学习模型 （ Fig. 2b ） 。建立的 Extra-Trees (ET)模型在位点选择性预测中提供了最好的性能 ， 所得到的 机器学习模型 显示出较高的准确性 （ R = 0.919 ； MAE ( mean absolute error) = 0.536 ） （ Fig. 2c ） 。特征重要性阐明了区域选择性预测的决定因素，其中反应位点的F ukui 函数是最重要的参数。为了进一步对此模型进行验证，作者进行了OOS（ out-of-sample ）预测。将部分芳烃的数据从集合中抽离，作者重新训练了模型并进行目标芳烃的预测， Fig. 2d 展示了这些出色的OOS预测的几个示例。受到此结果的鼓舞，作者进一步用6种新的芳烃进行了建模预测和实验验证。总的来说，作者建立的模型与实验观测结果很好地吻合（ Fig. 2e ）。由此表明了此模型的预测潜力，可以有效减少实验优化过程。
（图片来源：Nat. Commun.）
接下来，作者研究了苯醚衍生物 2 和烯烃 3 在此电催化过程中的兼容性 （ Fig. 3 ） 。实验结果表明，不同的苯醚衍生物均具有良好的兼容性，以4 1 - 55 %的产率得到产物 3 4 - 38 。值得注意的是，此策略与文献报道的策略（ Nature , 2 017 , 551 , 489; Org. Lett ., 2012 , 14 , 1760 ）具有互补的位点选择性（例如 3 4 和 3 5 ）。此外，不同的烯烃，包括丙烯酸酯，丙烯酰胺、丙烯酸、烯基砜、烯基膦等均可兼容，以4 3 - 66 %的产率高位点选择性的得到相应的C-H烯基化产物 3 9 - 52 （ Fig. 3a ） 。
为了对为C-H活化步骤有更深入的了解，作者进行了理论计算。计算结果表明邻位产物的形成在动力学和热力学上均是有利的，其 C-H 活化能垒分别为 9.7 kcal mol −1 (TS(1-2) o rtho ) 和 10.7 kcal mol −1 (TS(1-2) p ara ) 。 TS(1-2) o rtho 中的非共价相互作用进一步揭示了苯甲醚中的甲氧基与 S , O -配体苯基部分之间存在弱稳定相互作用，这有助于优先形成邻位产物 （ Fig. 3b ） 。
为了进一步理解苯醚类化合物的高位点选择性来源，作者进行了更深入的探索（ Figs. 3c - g ）。与常用化学氧化剂反应条件相比，作者所发展的电化学反应的位点选择性有显著改善 （ Fig. 3c ） 。作者通过对不同电极材料的探索发现，电极材料与位点选择性有显著的相关性，从而将邻位/对位选择性从2:1提高至17:1 （ Fig. 3d ） 。而对于这种选择性的急剧变化，作者利用时间分辨分析（ time-resolved analysis ）对其进行了探索。在最初的12小时内，邻位/对位选择性的比率保持不变，随后则发生了相当大的变化，有利于邻位官能团化产物的生成。这一结果可以由随后的烯烃选择性电化学氧化仅发生在对位烯基化产物上来解释。值得注意的是，第二次氧化是在烯烃 3a 完全消耗后才选择性的发生 （ Fig. 3e ）。随后，作者将单独制备的对位烯基化产物 40 在标准电化学条件下反应，并对产物进行乙酰氧基化，可以以6 7 %的产率得到双乙酸酯产物 40 ’ ，由此表明电在电氧化过程中起着重要作用（ Fig. 3f ） 。接下来，作者通过CV实验表明，对位烯基化产物比邻位烯基化产物更容易被氧化，这与实验结果很好地吻合 （ Fig. 3g ） 。
（图片来源：Nat. Commun.）
最后，为了证明此转化的应用性，作者利用所发展的无导向基团电催化反应策略，对生物相关药物分子进行后期官能团化(LSF)（ Fig. 4 ）。包括 Tolmetin 、 Rivaroxaban 、 Bezafibrate 、G emfibrozil 、A premilast 、 Indomethacin 、N aproxen 、 Ibuprofen 、C iprofibrate 、E todolac 、K hellin 、T rioxsalen 、 Etofenprox 、 Etofenprox 等均可位点选择性的实现C-H烯基化，以1 0 - 82 %的产率得到相应的产物 5 4 - 69 ， 证明了此转化的实用性。
（图片来源：Nat. Commun.）
总结
Lutz Ackermann课题组与洪鑫课题组联合报导了一种强大且通用的电化学烯基化策略，在不需要化学氧化剂的条件下，通过电流、电极和钯催化剂的协同作用即可实现芳烃的烯基化。一系列不同取代的烯烃和芳烃均可兼容此体系，在不需要安装和去除任何导向基团的条件下即可实现C-H烯基化。详细研究表明电流和电极材料在选择性控制中起到了的关键作用。此外，作者还开发了机器学习模型来实现数据驱动的位点选择性预测。生物活性药物分子的后期衍生化证明了此策略的实用性。
文献详情：
Zhipeng Lin, Uttam Dhawa, Xiaoyan Hou, Max Surke, Binbin Yuan, Shu-Wen Li, Yan-Cheng Liou, Magnus J. Johansson, Li-Cheng Xu, Chen-Hang Chao, Xin Hong* , Lutz Ackermann*. Electrocatalyzed direct arene alkenylations without directing groups for selective late - stage drug diversification, Nat . Commun. , 2023 , https://doi.org/10.1038/s41467-023-39747-0.
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