根据世界卫生组织（WHO）最新公布的《2020年全球癌症统计报告》显示，2020年全球原发性肝癌新发病例数为905,677例，死亡病例数为830,180例，是全球第三大癌症相关死亡原因。其中，中国原发性肝癌的新发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%¹。
近年来免疫药物的出现，为晚期肝癌带来实质性的进展。2023年1月31日，基于CARES-310研究结果，国产自研的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗，这是中国首个获批用于晚期肝细胞癌一线治疗的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为中国肝癌一线治疗增添了选择，带来新的曙光。近期，CARES-310研究成果刊发于国际顶级医学期刊《The Lancet》。对此，医脉通诚邀北京大学国际医院梁军教授就CARES-310研究成果以及其见刊《The Lancet》意义进行探讨。
梁军 教授
教授、博士生导师
北京大学国际医院院长、肿瘤中心主任，北京肿瘤医院大内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO智慧医疗专业委员会主任委员
CSCO肝癌专家委员会副主任委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员
国家抗癌药物临床应用监测管理与协调委员会副主任委员
中国中药协会肿瘤药物研究专家委员会主任委员
国家卫健委肝癌专家治疗组专家组成员
医脉通：近期，肝癌领域一项重磅研究传来喜讯，“双艾”组合的CARES-310研究成果荣登国际顶级医学期刊——《The Lancet》，这是迄今为止肿瘤领域中国学者主导的国际性III期临床研究结果首次问鼎《The Lancet》主刊。您认为CARES-310研究为何能见刊《The Lancet》？您对此有何评价？
梁军教授
我国是肝癌大国，每年肝癌新发病例和死亡病例约占全球半数，且绝大多数肝癌患者确诊时已处于晚期，局部治疗疗效有限。因此，系统治疗在晚期肝癌诊疗中具有重要地位，但既往肝癌的系统治疗方案较少，临床需求亟待满足。多年来我国从事肝癌研究的科学家、药学家们一直为此而不懈努力。CARES-310研究的成功，为肝癌患者带来了巨大福音。该研究是晚期肝癌一线治疗领域中一项具有标志性、里程碑式意义的研究，是唯一PD-1抑制剂与小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）取得双阳性结果的研究，奠定了靶免联合药物一线治疗晚期肝癌的基石，具有划时代的意义。
CARES-310研究的杰出成果得到了全球肝癌专家的高度认可，见刊《The Lancet》更加说明了该研究的高水平和含金量。未来，CARES-310研究有望对肝癌诊疗指南产生重要影响，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案将成为晚期肝癌治疗的一大重要利器。
医脉通：CARES-310研究刊发于《The Lancet》这一消息令人鼓舞。您作为CARES-310研究的研究者之一，能否请您谈谈开展CARES-310研究的背景？CARES-310研究具有哪些特色？
梁军教授
目前晚期肝癌的一线治疗方案疗效有限，而CARES-310研究结果极大突破了现有标准治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益，显著改善了患者的长期生存。
PD-1抑制剂联合小分子抗血管生成药物治疗的作用可达到1+1>2的效果，是由于PD-1抑制剂通过阻断PD-1信号通路所介导的“刹车”， 逆转T细胞耗竭，提升其杀肿瘤细胞功能，从而控制肿瘤进展。小分子抗血管生成药物通过抑制血管新生和使血管正常化等作用机制来改变肿瘤微环境，从而抑制肿瘤生长。
该理论在CARES-310研究中得以验证，研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗的客观缓解率（ORR）为33.1%（mRECIST标准），中位PFS为5.6个月，提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案可为众多晚期肝癌患者带来长期生存。
另外，CARES-310研究的成功还在于其设计严谨、质控严格，无论是研究的方案设计还是具体执行，都充分体现了中国研究者的主导性和积极性，体现了中国研究者开展大型临床研究的水平和能力。同时，在CARES-310研究实施过程中，临床研究者充分考量了中国患者特征，积极应对亚洲HBV肝癌患者的检测和全程管理，及时有效处理患者不良反应以提高其用药持续性，为肝癌患者的治疗保驾护航。
医脉通：CARES-310研究取得了卓越的结果，开辟了晚期肝癌一线治疗领域免疫联合小分子抗血管生存药物治疗的新时代，能否请您深入解读CARES-310研究结果？该研究结果有哪些亮点值得我们关注？
梁军教授
CARES-310研究²达到了预设的双主要终点。相较于索拉非尼单药治疗组，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的中位PFS明显延长，分别为5.6个月 vs 3.7个月（HR＝0.52，95%CI：0.41-0.65，p<0.0001）；中位OS也显著获益，分别为22.1个月 vs 15.2个月（HR＝0.62，95%CI：0.49-0.80，p<0.0001），刷新了肝癌一线治疗OS的历史高度。两组PFS和OS差异明显，证实了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案较索拉非尼可为晚期肝癌患者带来更为显著的生存获益。而且CARES-310研究中不同亚组获益一致，进一步表明不同人群均可从卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案中获得PFS和OS获益。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案的另一个显著特点是起效迅速，缩瘤显著且持久缓解。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案的中位起效时间（TTR）仅为1.9个月，ORR为25.4%（RECIST v1.1）和33.1%（mRECIST），中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月（RECIST v1.1）和12.1个月（mRECIST）。
在同样关键的安全性上，接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案治疗的患者表现出良好的耐受性。CARES-310研究无论在疗效还是安全性上均表现突出，为晚期肝癌一线治疗开启了新篇章。
医脉通：近年来，我国肝癌临床研究不断取得突破，您作为CSCO肝癌专家委员会副主任委员，您如何看待越来越多的由中国学者牵头开展的肝癌研究在国际舞台上大放异彩？您对我国肝癌临床研究的未来发展有何期待和建议？
梁军教授
近年来，我国在肝癌领域取得了丰硕的成果，培养出了一批优秀的科学家，他们在肝癌研究中取得了令人瞩目的成就。这不仅反映了我国科学家的研究水平大幅提高，也体现了医药公司和药学家对于新药的研发和探索。正由于“产学研”三方共同的努力，我国肝癌治疗取得了累累硕果，并通过新的成果和数据指导、改写临床实践。
当前是一个宝贵的时代，这归功于国家的进步和科学研究的不断发展，同时也离不开科学家、药学家等各方共同的努力。未来，我们仍需关注肝癌这一重要疾病，相信通过社会、研究者和所有同仁的共同努力，肝癌治疗将取得重大的成果和突破。
此外，对于肝癌的未来探索方向，还有一系列令人期待的领域。例如，细胞治疗、肿瘤疫苗、多靶点药物治疗和新靶点的发现等，都将为肝癌的治疗带来新的希望。此外，多学科诊疗（MDT）模式的应用也将更加巩固，全面推动肝癌治疗向前迈进。
总之，我们正处在一个充满希望和机遇的时代，肝癌研究和治疗将继续取得重大突破，为患者带来更好的生活质量和生存获益。
参考文献（向上滑动查看）：
[1] Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.
[2] LBA35 Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022.
撰写：Grace
审校：Felicia
排版：Babel
执行：Uni
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