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及时有效的抗病毒治疗，是阻止CHB进展为肝硬化或HCC，提高患者生活质量的关键。

为了提高乙型肝炎患者的诊断率和治疗率，向全面抗病毒治疗时代迈进，2022年中华医学会肝病学分会更新发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称2022年版指南）[1]。吉智医也同步推出了系列文章。在上一期的文章中，我们详细解读了2022年版指南将年龄>30岁作为谷丙转氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染者启动抗病毒治疗的独立考量因素的原因 （精彩回顾可点击： ）。

作为该专题系列的第二期，我们将进一步对ALT正常的慢性HBV感染者抗病毒治疗适应证中HBV相关肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史对慢性乙型肝炎（CHB）患者启动抗病毒治疗的意义展开详解。

2022年版指南在对ALT正常的HBV DNA阳性患者的推荐意见中，已明确将HBV相关肝硬化或HCC家族史作为CHB患者启动抗病毒治疗的独立考量因素。

图 2022年版指南适应证更新

那么2022年版指南为什么会就此更新呢？

有HBV相关肝硬化或HCC家族史的CHB患者HCC发生风险更高

HBV感染通常起病隐匿，很多患者发现时就已是肝硬化或HCC，其中大多数都存在乙型肝炎肝硬化或HCC的家族史，尤其是HCC家族史[3]。江苏省的一项流行病学数据显示，家中亲属有HCC家族史（AOR=4.32）及HBV感染（AOR=9.94）与HCC发展密切相关[4]。同一家族中也可出现多个亲属发生HCC的情况[5]。

韩国天主教大学医学院的一项研究，就评估了HBV相关HCC家族史对HCC发生风险的影响。这项研究中纳入了1713例HBV相关HCC患者，患者平均年龄为52岁，其中有136例患者有HCC家族史。结果发现，与没有HBV相关HCC家族史的患者相比，有HBV相关HCC家族史的患者在45岁以下发生HCC的风险明显更高（12.5% vs. 19.1%，P=0.0028）[6]。这提示，有HBV相关HCC家族史的患者发生HCC的时间更早、风险更高，应及时对这部分患者进行抗病毒治疗，延缓疾病进展。

另一项涵盖中国台湾7个乡镇的22472名居民（HBsAg阳性患病率为17.5%，2.4%的人有HCC家族史）的研究发现，在平均随访16.12年间，共有HCC病例374例，其中与HBsAg阳性但无HCC家族史的患者相比，HBsAg阳性且有HCC家族史的患者HCC累计发生率明显更高（7.5% vs. 15.8%，P<0.001）[7]。

图 HCC家族史与HCC累积发生率之间的关系

上述研究表明，HBV相关HCC家族史会增加HBV感染者发生HCC的风险，这部分人群需要加强关注，积极治疗。因此，将HBV相关肝硬化或HCC家族史作为启动抗病毒治疗的重要考量因素很有必要。

HBV相关肝硬化或HCC家族史是慢性HBV感染者疾病进展的独立危险因素

近年来，不断积累的证据显示HBV相关肝硬化或HCC家族史是CHB患者疾病进展的独立危险因素。

中国台湾的一项多中心回顾性研究，就对ALT正常的慢性HBV感染者疾病进展的风险因素进行了评估[8]。这项研究共纳入了749例ALT正常[按照亚太肝病协会（APASL）指南标准，这些患者的ALT<2倍ULN，ULN=40U/L]的HBsAg阳性患者，中位年龄为46.5岁。男性占比56.9%，13%有HCC家族史。

整体上看，在中位随访7.2年间，共有15例患者被诊断为HCC，10年的累计HCC发生率为4%。单因素分析显示，HCC家族史与CHB患者HCC风险增加有关。多因素分析显示，HCC家族史是HCC发生的独立危险因素（HR=4.297；95% CI：1.439–12.83；P=0.009）。此外，在进一步将患者按照是否接受抗病毒治疗进行分层后，研究人员发现，在未接受抗病毒治疗的患者中（n=457），HCC家族史依然是HCC发生的独立危险因素（HR=6.257；95% CI：1.951–20.07；P=0.002）。

无独有偶，美国的一项涉及8539例CHB患者的大型队列研究发现，在随访12年间，共有317例患者发展为HCC，30例患者在确诊HCC时没有肝硬化，其中有HCC家族史是无肝硬化CHB患者发生HCC的独立危险因素（OR=32.9；95% CI：3.76-288）[9]。

总之，以上研究均提示，HBV相关HCC家族史与疾病进展密切相关，对于ALT正常的慢性HBV感染者而言，需将HBV相关HCC家族史作为启动抗病毒治疗的独立考量因素，以其改善远期结局。

2022年版指南基于以上循证医学证据，将HBV相关肝硬化或HCC家族史作为除年龄外CHB患者抗病毒治疗的又一个独立考量因素，对于ALT正常的慢性HBV感染者而言，影响深远。

及时有效的抗病毒治疗，是阻止CHB进展为肝硬化或HCC，提高患者生活质量的关键。在抗病毒治疗时代，药物的可及性和有效性让抗病毒治疗本身不再困难，然而如何找到需要治疗的人群并让他/她们接受抗病毒治疗才是我们亟待解决的主要问题。未来随着对疾病认识的不断深入，相信我们会从不断扩大抗病毒治疗向全面抗病毒治疗迈进，从而实现消除病毒性肝炎的最终目标。

下期我们将继续对2022年版指南中的关键更新要点进行详细解读，敬请期待！

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参考文献：

[1]中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J].中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.

[2]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].肝脏, 2019, 24(12): 1335-1356.

[3]张翀,窦晓光.慢性HBV感染患者启动抗病毒治疗为什么不需要同时兼备年龄和家族史？[J].中华肝脏病杂志, 2022, 30(5): 552-553.

[4]Liu X, Baecker A, Wu M, Zhou JY, Yang J, Han RQ, Wang PH, Jin ZY, Liu AM, Gu X, Zhang XF, Wang XS, Su M, Hu X, Sun Z, Li G, Fu A, Jung SY, Mu L, He N, Li L, Zhao JK, Zhang ZF. Family history of liver cancer may modify the association between HBV infection and liver cancer in a Chinese population. Liver Int. 2019 Aug;39(8):1490-1503.

[5]Hassan MM, Spitz MR, Thomas MB, Curley SA, Patt YZ, Vauthey JN, Glover KY, Kaseb A, Lozano RD, El-Deeb AS, Nguyen NT, Wei SH, Chan W, Abbruzzese JL, Li D. The association of family history of liver cancer with hepatocellular carcinoma: a case-control study in the United States. J Hepatol. 2009 Feb;50(2):334-41.

[6]Park CH, Jeong SH, Yim HW, Kim JD, Bae SH, Choi JY, Yoon SK. Family history influences the early onset of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2012 Jun 7;18(21):2661-7.

[7]Loomba R, Liu J, Yang HI, Lee MH, Lu SN, Wang LY, Iloeje UH, You SL, Brenner D, Chen CJ; REVEAL–HBV Study Group. Synergistic effects of family history of hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus infection on risk for incident hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Dec;11(12):1636-45.e1-3.7

[8]Teng W, Chang TT, Yang HI, Peng CY, Su CW, Su TH, Hu TH, Yu ML, Yang HC, Wu JC. Risk scores to predict HCC and the benefits of antiviral therapy for CHB patients in gray zone of treatment guidelines. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1421-1430.

[9]Chayanupatkul M, Omino R, Mittal S, Kramer JR, Richardson P, Thrift AP, El-Serag HB, Kanwal F. Hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Feb;66(2):355-362.

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