哌啶结构在天然产物分子及药物分子中广泛存在，特别是手性哌啶的构建，对于制药行业极为重要。然而目前尚未找到一种具有普遍适用的不对称合成方法，来实现手性3-取代哌啶的构建。为此，牛津大学的Stephen P. Fletcher小组开发了一种通过吡啶和sp2-杂化硼酸进行交叉偶联生成手性富集的3-取代哌啶的方法。其中关键步骤是利用铑催化的不对称还原Heck反应，将芳基、杂环芳基、乙烯基硼酸和苯基吡啶-1(2H)-甲酸酯反应，以高产率、高对映选择性以及广泛的官能团耐受度合成手性3-取代四氢吡啶。
3-取代哌啶结构广泛存在于生物活性分子中，如抗癌药Niraparib、抗精神病药物Preclamol、OSU-6162等（图1）。因此，高效构建手性3-取代吡啶的方法对于药物化学领域研究有极大的意义。但是目前为止还未有一种通用的不对称合成方法来构建这类3-取代哌啶结构。而对于逐步构建哌啶环的方法，则存在合成时间长、需要化学计量的手性试剂或需要经过拆分来控制绝对立体化学构型等问题。例如，在默克公司报道的Niraparib合成路线中，通过手性高效液相色谱分离或通过生物催化动力学拆分后，再经过额外的七个步骤才得到对映纯的哌啶。
图1（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过对吡啶的对映选择性还原或对映选择性官能化，可以实现手性3-取代哌啶的直接构建。然而吡啶去芳构化是一个高能量过程，因此一个广泛采用的策略是对吡啶盐进行还原或官能化。但是亲核试剂对于吡啶盐的加成活性位点时2-，4-或6-位，通过直接的亲核试剂与吡啶盐加成无法构建3-取代哌啶产物。结合前期铑催化不对称Suzuki-Miyaura反应相关报道，作者设想利用二氢吡啶作为偶联组分构建3-取代哌啶结构。通过铑催化的不对称还原型Heck偶联反应，经过二氢吡啶的不对称碳金属化过程，可以实现一系列手性3-取代哌啶的构建。该过程主要分为三个步骤：首先对吡啶进行部分还原得到二氢吡啶，之后发生铑催化的不对称碳金属化反应得到手性3-取代四氢吡啶，最后再次还原得到手性3-取代哌啶产物（图2B）。
图2（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先作者探索了二氢吡啶底物的合成，发现不是所有含保护基团的二氢吡啶都可以被分离纯化。对于大多数保护基团来说，由于无法还原或快速分解而无法分离得到目标的二氢吡啶。只有N-苯氧酰基二氢吡啶可以被顺利制备，以72%的收率分离得到晶状固体。
图3（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在完成第一步的探索后，作者对于不对称还原型Heck偶联反应条件进行了优化，在[Rh(cod)(OH)]2与(S)-Segphos组成的催化体系下，以氢氧化铯做碱，THP:toluene:H2O (1:1:1)的混合溶剂条件下，反应温度为70℃，最终以81%的分离收率，96%的ee值得到目标产物3-取代四氢吡啶。
图4（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最优的反应条件后，作者探索了硼酸底物对于反应的普适性。对于各类间、对位取代基取代的苯硼酸，反应均可以顺利的进行，以良好到优异的收率及优异的对映选择性得到目标产物（3b-3x）。但对于邻氟取代的苯硼酸，产物收率有非常明显的下降，但不影响反应的对映选择性（3y）。此外，对于萘基、杂芳基、多取代苯基硼酸，反应也可以顺利进行，以中等到优异的收率得到目标产物（3z，3aa-3aj）。对于环状的烯基硼酸或链状的烯基硼酸，反应都可以顺利的进行，以良好的收率及优异的对映选择性得到目标产物（3ak，3al）。
图5（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后作者进一步考察了二氢吡啶类底物对于反应的普适性。不同的保护基对于反应的影响不大，反应均可以顺利进行（3am-3ap）。对于6-取代底物，反应以中等收率和优异的对映选择性得到目标产物（3aq）。除了二氢吡啶外，二氢喹啉底物同样适用于该反应，不过反应的对映选择性及反应效率略有下降（3as-3av）。但是对于4-取代二氢吡啶底物以及七元氮杂环的共轭二烯底物均未观测到目标产物（3ar，3aw）。
图6（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为增加该反应的实际应用价值，作者对于反应进行了克级规模放大和衍生化。并利用该方法实现了(-)Preclamol和Niraparib前体的合成。
图7（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后为验证反应机理，作者做了一系列氘代标记实验。通过同位素标记实验发现，二氢吡啶底物和二氢喹啉底物经历的催化循环机理可能并不相同。为此作者提出了可能的催化循环。首先一价铑与苯硼酸发生转金属化得到芳基金属物种II。当底物为二氢吡啶时，铑配合物II与底物发生碳金属化得到中间体III，随后直接质子解完成催化循环（Type I）。而当底物为二氢喹啉时，铑配合物II在发生碳金属化后可能经过中间体IV发生1,4-铑迁移得到中间体V，随后质子解完成催化循环（Type II）。
图8（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：作者提出了一种新的手性3-取代哌啶合成策略，该过程的核心是以优异的位点选择性和对映选择性将二氢吡啶转化为手性3-取代四氢吡啶，并通过后续转化得到手性哌啶类化合物。该方法具有广泛的官能团容忍度，并且可以在克量级上进行反应。作者利用该方法制备得到了高附加值的手性哌啶化合物，并实现Preclaol和Niraparib的前体合成。
论文信息：Sourabh Mishra, Sedef Karabiyikoglu, Stephen P. Fletcher. Catalytic Enantioselective Synthesis of 3‑Piperidines from Arylboronic Acids and Pyridine. J. Am. Chem. Soc.2023, DOI: 10.1021/jacs.3c05044.
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