HIV/HBV共感染治疗，我们走到了哪里？|hbv|hiv|世界肝炎日|乙型肝炎|乙肝|感染治疗|艾滋病

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ALLIANCE研究登顶柳叶刀子刊，听卢洪洲院长团队深度解读

撰文丨Phoenix

世界卫生组织（WHO）曾公布数据，全球有5%-20%的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者同时感染乙型肝炎病毒（HBV），其中中国以及亚洲的HIV/HBV共感染人群众多，受到了广泛关注。2023年7月23日，全球HIV和艾滋病领域最大的开放性学术会议——第12届国际艾滋病协会（IAS）人类免疫缺陷病毒（HIV）科学会议（简称IAS 2023）在澳大利亚布里斯班正式拉开帷幕。会议上公布了ALLIANCE研究第96周的结果。

本期《研究者说》特邀深圳市第三人民医院卢洪洲院长、深圳大学公共卫生学院刘甲野副院长、深圳市第三人民医院蔡庆贤主任、深圳市第三人民医院孙丽琴副主任医师，一起来谈一谈ALLIANCE研究的96周结果以及HIV/HBV共感染管理的相关话题。

Q：中国以及亚洲的HIV/HBV共感染人群众多，目前这类人群的共感染的治疗目标和策略是怎样的？

1刘甲野：

对于HIV/HBV共感染人群，其治疗目标涉及到HBV以及HIV两方面。其中对于HBV的治疗目标，要最大限度地抑制病毒复制，并且减轻肝细胞的坏死，减少肝脏纤维组织的增生，从而延缓和减少肝功能的衰竭，包括严重的肝硬化失代偿、肝细胞癌以及其他并发症的发生，最终达到改善患者的生命质量、延长生存时间的目的。对于部分患者，应尽最大的可能实现乙肝的功能性治愈。对于HIV的治疗目标，一方面要最大限度地抑制病毒复制，使病毒降到检测下限以下，并且尽可能减少变异；第二方面要尽最大可能实现免疫功能的重建，降低异常的免疫激活；第三方面要从传播和感染的角度，尽可能减少病毒的传播，尤其要预防母婴传播；最后一方面，也要减少非艾滋相关疾病的发病率和死亡率，从而使患者的预期寿命接近正常人，全方位提高生活质量。

1卢洪洲：

全球HIV/HBV共感染率约在8.3%左右，亚洲地区大概在9.5%-10%左右。中国是乙肝大国，中国的共感染患者超过10%，比全球平均水平高。艾滋病合并乙肝会带来两个问题，首先如果艾滋病患者本身免疫功能低下，患有乙肝后更容易出现肝功能损伤，而乙肝患者因为肝功能损伤又会导致艾滋病患者的各种机会性感染的发生率增高。20年前我国没有很好的治疗乙肝或者是艾滋病的药物，所以导致艾滋病合并乙肝患者较现在容易发生重症和死亡。如果一个慢性乙肝感染者不合并艾滋病，那么他可以生存20-30年，但感染艾滋病以后，他可能还没来得及出现肝硬化，就已经因为艾滋病而导致的机会性性感染、败血症、呼吸衰竭、颅内感染，甚至肿瘤等严重并发症死亡。现在我们有了很好的核苷类药物，并主张同时用两种核苷类药物对乙肝和艾滋病患者进行治疗。

Q：ALLIANCE研究中，亚洲患者多达88%，请问该研究在设计之初的主要考量点和目的是什么？对我国临床有何指导意义？

1卢洪洲：

研究的初衷是由于中国有众多的艾滋病合并乙肝患者，我们要对用药方案进行选择——到底哪一种药物效果更好？哪种药对合并症的效果更好、副作用最少？当初设计ALLIANCE研究的目的就是评价B/F/TAF对比DTG＋F/TDF用于治疗HIV/HBV共感染患者一线治疗的疗效和安全性。B/F/TAF对乙肝和艾滋病可以同时起作用，且TAF较TDF副作用小，而DTG只对HIV有抑制作用，对乙肝没有作用。所以在设计方案时，我们的预想是前者对于共感染患者的疗效较好、副作用较小，最后的结果也与预测一样。这个国际多中心研究有了一个非常明确的结果，为将来我们的临床治疗提供了一个非常明确的方向。

Q：ALLIANCE研究48周结果此前在第30届反转录病毒和机会性感染大会（CROI2023）公布，证实比克替拉韦与基于多替拉韦的方案在48周时对抑制HIV的效果相似，但更有可能实现HBV病毒载量抑制。此次IAS2023上，该研究进一步得出了96周结果，可否请您解读一下此次研究结果？其对我国临床HIV/HBV共感染用药又有何指导价值？

1刘甲野：

从最初病毒的抑制，到HIV相关CD4+免疫功能的恢复，以及针对乙肝的转氨酶恢复正常等都是我们考量的指标。研究结果表明，96周时，两个方案对于HIV RNA的抑制是相当的，分别是87.4%和87.7%；对于HBV DNA的抑制也比较接近，分别为74.8%和70.5%。此外，CD4+T细胞计数水平以及比例的恢复程度也比较接近。针对肝病相关结局，比如转氨酶复常以及表面抗原的清除或转换率，两者也是比较相似的。总体结论表明，B/F/TAF比DTG＋F/TDF的方案略好一些。此外，我们也特别关注两类治疗方案的安全性，重点评估了反映肾功能的eGFR以及体重，发现TAF相较于TDF有更好的骨骼和肾脏安全性，治疗过程中服用单片复方制剂的便利，这为指导HIV/HBV合并感染者的最佳治疗提供了重要信息。

Q：ALLIANCE研究中，除了病毒学抑制率、免疫指标，也分析了eGFR、体重等数据，请问该研究为何关注这些指标？此外临床上还需要着重关注哪些指标，以指导相关研究的设计以及治疗策略的制定？

1孙丽琴：

ALLIANCE研究最主要的就是评估抑制HIV和HBV的效果，其次是安全性。而安全性常用肾功能、肝功能评估，病毒学指标主要是HIV RNA、HBV DNA。因为HIV/HBV共感染患者的肾脏损害的风险明显增加，重度受损风险更高。此外，整合酶抑制剂最主要的毒副作用就是引起体重明显增加，其次是继发引起各种代谢问题，所以临床上会密切监测体重变化。代谢综合征在用药的过程中也可能会出现，需密切监测患者血糖、血脂。此外，耐药性也是我们十分重视的，要定期监测HIV RNA、HBV DNA。ART治疗开始后6-12周，随着HIV RNA水平下降、CD4+T细胞计数升高、谷丙转氨酶水平急剧升高，并伴急性肝炎临床表现，需高度警惕免疫重建炎性反应综合征（IRIS）。治疗上一般无需停用ART，但患者若出现超敏反应（如发热、淋巴结肿大、皮疹）、肝炎症状（如恶心、呕吐、腹痛、黄疸）或者谷丙转氨酶>10*ULN，则需中止ART。

1卢洪洲：

此处我想给感染科但是非艾滋病专科的医生提个醒，对于前来就诊的乙肝或是艾滋病患者，如果没有考虑到患者可能合并有其他疾病，只用一种药物来治疗，那么非常可能导致另一种疾病的耐药，为后续治疗带来非常大的挑战。比如会导致乙肝爆发性肝坏死或是艾滋病病毒变异。所以在临床上，我们一定要避免这样情况的发生，同时筛查HIV和HBV。

Q：HBV是我国目前突出的公共卫生问题之一，可否请蔡主任谈谈目前HBV的诊治难点？HBV共感染治疗方面主要有哪些选择和特点呢？

1蔡庆贤：

乙型肝炎目前已经有非常多的治疗方案，但艾滋病合并乙肝的诊治仍然存在一些难点。首先乙型肝炎起病比较隐秘，缺乏特异性症状，特别是在早期肝纤维化的时候，评估手段也非常有限，所以一些早期肝硬化患者容易被漏诊、延误；第二是在抗病毒治疗下很多患者病毒载量仍然很高，“大三阳”人群通过单药抗病毒治疗往往不能达到比较好的应答；第三是有合并症的人群抗病毒治疗方案往往容易考虑不周，在选择药物的时候一定要给患者进行全局的考虑；第四是临床治愈率不高，表面抗原很难清除，需要长期使用核苷类药进行抗病毒治疗，而一停药很容易导致病毒的反弹；第五个是即使经过有效的核苷类抗病毒治疗，仍然有一部分患者会发展成为肝癌。关于合并艾滋病的乙肝患者的管理，在用药的选择上需要考虑到两个病毒相关的因素，同时兼顾两个病毒的治疗，尤其是安全性。乙肝患者往往存在不同程度的肝功能损害，在选择抗病毒治疗方案时要回避容易导致肝损伤的药物；第二点是共感染人群往往骨质疏松风险比较高，所以在治疗过程中要注意药物对钙、磷代谢等因素的影响；最后要考虑耐药问题，治疗失败的人群要选择耐药屏障高的药物，否则会疗效不佳。

Q：HIV/HBV一直都是感染领域较为关注的话题，在HIV/HBV共感染者的治疗中，临床在选择ART方案时重点需要考虑的因素有什么？对于该疾病未来的治疗突破又有何期待？

1卢洪洲：

合并感染治疗方案一定要能同时针对HIV和HBV进行快速治疗。如果不能对两种病毒都进行有效医治，就会出现因为艾滋病免疫功能重建而导致的免疫重建炎性反应综合症以及乙肝病毒的耐药。第二，对于艾滋病和乙肝，我们希望能够彻底的功能性治愈，但目前不能实现。在需要长期用药，甚至要终身服药的情况下，要尽量减少肝功能、肾功能、神经毒性等药物的副作用，还要考虑到药物和药物之间的相互作用。

1刘甲野：

目前来说，我们可以实现的是尽可能追求功能性治愈。相比HIV，HBV的功能性治愈率还是比较高的。但也仅仅是在一些优势人群中，比如说表面抗原定量水平比较低的人。放眼整个HBV人群，功能性治愈还是不够高的。我们也观察到一个现象，在合并感染人群中，HBV的功能性治愈率大概是每年3%。这类患者有一些特点，比如基线时表面抗原的定量水平较低，CD4+T细胞水平一般低于200/uL，但是又不至于出现严重的机会性感染，接受治疗后CD4+T细胞恢复较快。基于这一发现，我们也启动了一些真实世界的研究，希望能够在这方面做出一些突破。

Q：如今随着ART的广泛应用，艾滋病逐渐转变成“慢性疾病”，患者在漫长的治疗中遭受着不同程度的药物不良反应以及精神折磨，各位认为除了进一步探索治疗药物之外，我们还可以做些什么？

1孙丽琴：

在长期的治疗过程中，需要监测药物的安全性及毒副作用。上药后的半个月、一个月、两个月、三个月以及之后每三个月都要监测一次患者的血常规、肝肾功能、T淋巴细胞亚群、病毒载量、血糖、血脂、淀粉酶，测量患者的血压、体重，观察代谢综合征的情况，进行全病程的管理和监测。另外，艾滋病患者的精神障碍也是很常见的。既往有研究发现，艾滋病患者一生中至少有37%的机会发生精神障碍，远高于一般人群；49%感染者在确诊HIV当天就会出现焦虑和抑郁症状。但由于合并感染患者症状的复杂性，他们的精神症状非常容易被忽略。有调查显示，临床中只有不到三分之一的抑郁症被诊断；而焦虑症只有10%左右能够被诊断出来。我们一般会先用“四问法”了解患者焦虑和抑郁的情况，一旦达到三分以上，就会让患者做详细的焦虑和抑郁量表，如果确诊焦虑或抑郁，就同时进行心理干预和药物治疗。

Q：近日社会对抑郁症群体尤为关注，而HIV感染人群同样是抑郁、焦虑、恐惧、睡眠障碍等精神问题的高发群体，如何看待心理健康在HIV管理中的作用？您认为这对于我国HIV感染者的综合管理有何影响？

1卢洪洲：

首先，我们要保护患者的隐私，对患者要做好健康宣教，不要歧视患者。其次告诉患者，只要第一时间明确抗艾滋病病毒治疗，一到三个月以后就检测不到病毒，寿命也与常人相差无几。当他有了这样的概念后，也就不会生出“自杀”的念头。我想这些都需要我们医务工作者做好科普宣传。

1蔡庆贤：

整合HIV和精神健康管理体系有助于HIV的防控及降低共病负担，取得良好的社会效益。近期获益可以改善ART依从性、优化药物治疗、降低药物间相互作用、预防额外的副作用。远期获益来看，整合HIV和精神健康管理不但可加强HIV预防和护理结果，还能改善全球对精神护理资源的可及性；若想进一步改变HIV流行趋势，并最终消除AIDS；精神疾病共病是消除艾滋病的重要干扰因素。

Q：自1981年美国疾控中心正式命名艾滋病以来，人类就开始了抗击HIV的漫长战争，能请各位和我们具体分享一下近年来在该领域做出的努力及成果吗？目前是否有更远期的计划和希冀呢？

1卢洪洲：

艾滋病目前有两个挑战，第一个是艾滋病的功能性治愈，第二个是艾滋病的疫苗。第一点我相信在不久的将来，医学可以攻克。我所在的团队自2018年开始进行基因治疗研究，希望通过改造人体自身造血干细胞再回输，彻底终结艾滋病病毒。中医、中药对于艾滋病的治疗也有独到之处。另外，我们还希望能通过基因治疗来治愈艾滋病，我们团队采用了新的方法，用DNA疫苗加上鸡尾酒疗法以及广谱中和抗体进行研究，下周会有这个研究的中期汇报，我相信这个方法在艾滋病的功能性治愈方面是较为先进的。

1刘甲野：

我想分享三点我们的计划以及感想。第一点就是希望ALLIANCE研究设计能够在真实世界研究中得到评价和验证，给临床决策提供真实世界的证据；第二点希望能探究HIV/HBV合并感染者中有关HBV功能性治愈的免疫学机制，以为整个HBV感染人群的治疗提供借鉴；第三点是希望我们在HIV/HBV合并感染的管理方面能够更完善，从公共卫生学角度来讲，希望加强长期抗病毒治疗HIV人群中HBV的定期筛查，针对无HBV保护性抗体的人群建议进行乙肝疫苗接种等，另外，从临床实践中来看，我们希望临床医生对于共感染患者，除了关心HIV结局，也能够更多关注HBV相关结局，包括肝功能的监测、HBV的再激活以及更严重肝病结局的发病情况。

1蔡庆贤：

从肝病科的角度出发而言，目前中国专家已经提出了艾滋病合并丙肝的标准治疗方案，而且治愈率很高。只要能够及早发现和干预，就能比较好地进行治疗。对于乙肝，我们也应该尽早干预、积极治疗，比如艾滋病患者的脂肪肝问题应该引起关注。我们常常忽略艾滋病患者的脂肪肝问题，但随着抗病毒治疗的优化、患者预期寿命延长，脂肪肝会影响患者的生存质量。最后对于艾滋病合并肝癌患者的治疗方案，还有待于探讨研究，比如免疫抑制剂是否能用在艾滋病患者身上？当患者合并肿瘤时，用药安全性怎么样？不同的时期应该如何用药？还是需要多学科联合进行探讨。

1孙丽琴：

我们未来会做一些真实世界的研究，比如在固定的时间，像48周72周这些时间段为什么B/F/TAF的疗效更好？哪些特点的人群是HBV功能性治愈的优势人群？其免疫机制如何？这些问题是我们未来要继续探索的。

小结

ALLIANCE研究是首个比较B/F/TAF与DTG+F/TDF方案在HIV-1和HBV共感染患者中的疗效和安全性的大型随机研究。其结果为HIV/HBV治疗带来了新的方向。本次《研究者说》的四位嘉宾从该研究的设计、结果、临床意义以及HIV/HBV共感染治疗的未来研究方向等多个方面进行了分享讨论。这些激烈的思想碰撞为临床实践指引了方向，也期待未来这些研究成果能为广大患者带来新的康复曙光！

专家简介

卢洪洲教授

主任医师、二级教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；深圳市第三人民医院党委副书记、院长；国家感染性疾病临床研究中心主任；美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴。《智能检验医学（英文）》(《iLABMED》)主编；入选美国斯坦福大学2021、 2022年全球前2％顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。

学术任职

世界卫生组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任
国家疾病预防控制专家委员会委员，国家卫建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病质量控制中心专家，国家新冠病毒病救治专家组与境外抗疫专家组后方支持团队成员
中国性病艾滋病防治协会艾滋病合并结核专业委员会主任委员兼结核病学组组长，中华医学会感染病学分会艾滋病专业学组副组长，中华医学会热带病与寄生虫分会前任主任委员兼艾滋病学组组长，欧美同学会（中国留学人员联谊会）医师协会传染病分会主任委员，上海市医学会感染病学分会主任委员

科研成果

先后承担国家科技重大专项(4项)，“863”、国家自然科学基金（7项），美国盖茨基金、国家临床重点专科等54项科研课题
以第一作者或通讯作者在国内外发表各类论文480余篇，其中在SCI引用杂志包括Nature、New England Journal of Medicine、Lancet Microbe、Science Translational Medicine发表论著320余篇，已主编专业参考书15部

获奖情况

获法国国家科学院“夏邦克-杜博赛”奖（2020）、国家科学技术特等奖、上海科技成果一等奖、上海医学科技一等奖等国家级、省部级科技成果奖10余项，获专利7项；2022年获“人民名医•卓越建树”奖

专家简介

刘甲野副教授

医学博士，硕士研究生导师
深圳大学公共卫生学院副院长、全球健康系主任
深圳市高层次人才
广东省医学教育协会肝病专业委员会常委
广东省卫生统计学会委员
广东省基层医药学会传染病专委会委员
深圳市预防接种异常反应调查诊断专家组专家
深圳市过敏与免疫疾病专业委员会委员
深圳市循证医学委员会常务秘书
近5年主持国家和省市级课题6项，以第一作者或通讯作者在世界知名期刊 Hepatology、EID、JID、EMI、IDP等发表研究论文40余篇，他引1000余次，其中2篇高被引论文
获山东省科技进步二等奖、山东省医学科技创新奖等
《中华肿瘤防治杂志》、《社区医学杂志》等期刊编委

专家简介

蔡庆贤主任

医学博士，主任医师，硕士生导师
深圳市第三人民医院肝病一科主任
肝脏肿瘤MDT负责人
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员
广东省药学会肝脏病专家委员会副主委
广东省医师协会肝病专委会脂肪肝与免疫肝学组副组长
深圳市医学会肝病专委会秘书
深圳市医学会循证医学专业委员会常委
《实用肝脏病杂志》、PH&C杂志编委
专长：慢乙肝，肝衰竭，肝肿瘤
以第一作者及通讯作者在Journal of hepatology，Diabetes Care，Allergy，Metabolism，Engineering等杂志发表SCI论文15篇。总影响因子>100分，被引频次>2000。获广东省科技特等奖及广东医学科技奖一等奖各1项。入选2020和2021年“斯坦福大学全球前2%顶尖科学家榜单”

专家简介

孙丽琴副主任医师

南方科技大学附属第二医院（深圳市第三人民医院）
深圳市健康管理协会第一届过敏与免疫性疾病专业委员会常委
广东省性病艾滋病防治协会预防与阻断专业委员会委员
广东省基层医药学会传染病专业委员会委员
广东省医学教育协会肝病专业委员会第一届委员
深圳市医师协会结核病专业委员会第二届理事会理事
研究方向：艾滋病合并相关代谢性疾病、结核、乙肝、皮肤学和性病学相关临床研究。
参与编写《现代基因治疗分子生物学》、《艾问爱答》等专著。
参与国家十三五重大专项多个专题分项及多项省市级课题
以第一作者在Emerging Microbes & Infections、JAIDS、HIV Medicine、Chin Medic J等杂志发表医学论文10余篇。