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看戈谢病特异性酶替代疗法已取得的成就，深入剖析尚未被满足的临床需求！
戈谢病（Gaucher disease, GD）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，我国人群中的患病率约为0.2-0.5例/10万人，该病由葡萄糖脑苷脂酶基因突变，导致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏或降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、肾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变[1]。
既往戈谢病是典型“诊断难、治疗难、用药难”的罕见病，但近年来随着更多特异性疗法，例如酶替代疗法（ERT）的出现，戈谢病在我国的诊断、治疗和管理也进入了全新阶段，为更好地帮助临床工作者掌握戈谢病诊治知识、交流领域前沿进展，“罕话戈谢——中外大咖圆桌会”于8月9日再度召开，并邀请到国内外戈谢病领域的多位知名大咖参与。
此次圆桌会由天津医科大学总医院邵宗鸿教授担任主席，邀请到以色列耶路撒冷希伯来大学医学院Ari Zimran教授担任讲者，分享了戈谢病ERT疗法三十年发展史取得的成就，参会的中国人民解放军总医院孟岩教授、湖南省儿童医院郑敏翠教授，也与会议讲者共同讨论了戈谢病诊疗和管理相关的多个热点问题。
主要成就和仍未满足的需求是什么？
Ari Zimran教授是全球最大的戈谢病转诊中心耶路撒冷Shaare Zedek戈谢中心的创始人和主任（1990-2018年），在应用ERT药物治疗戈谢病患者方面拥有丰富的经验，并且一直是戈谢病新疗法临床试验的领导者。
在本次会议上，Ari Zimran教授首先简单回顾了戈谢病的发病机制和疾病研究史，戈谢病的诊断已有较为成熟的实验室诊断方法，葡萄糖脑苷脂酶活性检测是诊断金标准，还可用基因检测、骨髓检查等方法作为补充。
当前戈谢病治疗主要采用ERT疗法，此外还可尝试底物抑制疗法（SRT）和造血干细胞移植，基因治疗和其他药物治疗仍处于研究阶段。ERT疗法目前使用时间最长，在全球使用史已超过20年，且ERT可有效改变疾病进程，改善血液指标及骨受累，乃至逆转患者严重的器官肿大，因此ERT是当前权威指南或共识推荐的一线标准疗法，而SRT的疗效和安全性均明显不及ERT，仅可作为二线治疗或ERT治疗不可及/患者不愿使用时的选择。
既往认为所有出现症状的戈谢病患者，以及处于临床前阶段但相关检查指标恶化的患者，均应接受ERT治疗，但Ari Zimran教授团队对103例未经治疗的I型戈谢病患者进行随访，发现大多数仅受疾病轻度累及的患者，可在较长时间内保持病情稳定[2]，因此未来或应考虑以特异性生物标记物，如葡糖鞘氨醇（Lyso-GL1）水平指导ERT治疗决策。
Ari Zimran教授指出，目前国内外已有多种不同的ERT药物获批上市，它们的结构和生化特点不尽相同，因此用药剂量、临床疗效、免疫原性和安全性均有差异，其中2022年在我国上市的维拉苷酶α，是通过基因激活技术在人细胞系中生产的，因此具有与人类葡萄糖脑苷脂酶完全相同的氨基酸序列和一致的糖基化模式，且维拉苷酶α主要含有高甘露糖型聚糖，可通过吞噬靶细胞表面的甘露糖受体促进其内化，因此内化幅度高于伊米苷酶[3-4]。
图1 维拉苷酶 α内化速率接近100%，高于伊米苷酶的40%~60%
在2010年维拉苷酶α在全球推出之前，伊米苷酶是当时市场上唯一的戈谢病ERT药物。一项在以色列进行的早期使用项目（EAP），共纳入71名初治或接受过伊米苷酶治疗的Ⅰ型戈谢病成人和儿童患者。结果显示，既往接受伊米苷酶治疗转换为维拉苷酶α治疗是安全的，并且部分患者经维拉苷酶α治疗后有“加强效应（booster-effect）”，即疗效参数（血红蛋白水平、血小板计数、肝脏和脾脏体积指数）进一步改善[5]。
图2 由伊米苷酶转换至维拉苷酶α时呈现加强效应（booster effect）
此外，维拉苷酶α的免疫原性较低，仅1%的患者会产生抗药抗体，明显低于伊米苷酶等同类药物，因此维拉苷酶α治疗期间的超敏反应发生率也较低。还有研究证实，维拉苷酶α可通过快速静脉注射的方式完成给药，使患者用药更为便捷[6]，Ari Zimran教授团队已采用该模式治疗戈谢病初治患者，相关数据论文已被期刊接收。
图3 不同ERT疗法的区别和维拉苷酶α的优势
在圆桌讨论部分，孟岩教授介绍了所在中心对戈谢病诊治的实际经验，表示来就诊的主要为高度疑似戈谢病和已确诊的患者，因此科室往往将重点放在治疗，值得注意的是近年来III型戈谢病患者（慢性神经病变型）正不断增多，占比甚至可能高达1/3，患者的神经系统症状往往较难控制，而在ERT治疗方面，治疗可及性和患者难以足量用药的问题仍亟待解决。
郑敏翠教授则提出了临床实践中的两大现实难题，首先是所在中心收治的许多I型戈谢病患者，会较为担忧自身病情进展至II/III型，需要更精准地检测预估患者的疾病进展风险；其次是一些临床表现典型的患者，葡萄糖脑苷脂酶活性检测结果仍在正常范围，是否应做出戈谢病诊断往往较难抉择。
Ari Zimran教授就郑敏翠教授提出的问题表示，葡萄糖脑苷脂酶活性检测虽是戈谢病诊断的金标准，但并不是完美的诊断手段，对部分患者在充分完善基因检测及其他检查后，仍可作出戈谢病诊断；而一些I型戈谢病患者实际上较难与III型区分，应重点关注患者是否存在眼部受累等神经系统症状，基因检测也有助于评估患者病情。
图4 圆桌讨论环节
会议最后，邵宗鸿教授对各位专家的到来及经验分享表示由衷感谢，也希望通过对戈谢病领域热点问题的不断探索讨论，能够助力未来中国的罕见病诊疗事业实现高质量发展。
参考文献：
[1]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 中国成人戈谢病诊治专家共识（2020） [J]. 中华医学杂志, 2020, 100(24): 1841-1849.
[2]Dinur T, Zimran A, Becker-Cohen M, et al. Long term follow-up of 103 untreated adult patients with type 1 Gaucher disease[J]. Journal of Clinical Medicine, 2019, 8(10): 1662.
[3]Brumshtein B, Salinas P, Peterson B, et al. Characterization of gene-activated human acid-beta-glucosidase: crystal structure, glycan composition, and internalization into macrophages[J]. Glycobiology, 2010, 20(1): 24-32.
[4]Ben Turkia H, Gonzalez DE, Barton NW, et al. Velaglucerase alfa enzyme replacement therapy compared with imiglucerase in patients with Gaucher disease[J]. American Journal of Hematology, 2013, 88(3): 179-184.
[5 ]Elstein D, Altarescu G, Maayan H, et al. Booster-effect with velaglucerase alfa in patients with Gaucher disease switched from long-term imiglucerase therapy: early Access Program results from Jerusalem. Blood Cells Mol Dis. 2012 Jan 15;48(1):45-50.
[6]Zimran A, Revel-Vilk S, Becker-Cohen M, et al. Rapid intravenous infusion of velaglucerase-alfa in adults with type 1 Gaucher disease[J]. American Journal of Hematology, 2018, 93(9): E246-E248.
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