皮肤专题|科研+转化热点!结合生物材料的制剂改良策略—皮肤病领域的研究趋势！|制剂|治疗|生物材料|皮肤疾病|皮肤病|银屑病

▷2023/8/14

同萃生材

#皮肤专题◁

皮肤

皮肤是人体最大的器官，是人体天然的“保护屏障”，维持人体正常的生理活动及功能。其生理结构由三部分组成：表皮层、真皮层和皮下组织。

图源：https://doi.org/10.1038/nature05664

当皮肤受到内部或外部因素的影响后，其形态、结构和功能发生改变产生病理过程从而导致皮肤病的发生。导致皮肤病的原因：

细菌/真菌感染
外部创伤
气候
年龄
遗传
自身免疫

发病率高、容易反复、难以根治等是皮肤病的特点，临床上对于皮肤病的治疗多以缓解症状为主的“治本不治根”治疗手段。

皮肤病是人们第四大常见原因的疾病，影响着世界近1/3的人口，严重影响人们的生活质量甚至是危及生命。因此，皮肤病的科学研究以及寻找更好的皮肤病诊疗策略迫在眉睫！

皮肤科领域的研究趋势

根据全球大数据分析，2022年皮肤科领域的SCI论文发表数量达到了25962篇。依据分析结果2022年皮肤病学研究最受关注的基因包括ITCH、mTOR、NLRP3、PRAME、STAT3、MS、CD4等，这些热点基因与细胞生长、细胞凋亡、细胞自噬、细胞代谢、炎症、黑色素瘤生长、免疫抑制等生理过程有关。在皮肤疾病的机制研究中，这些热点基因和相关的生理过程会是重点研究对象。

此外，皮肤病大约有1000多种，在皮肤病的研究中银屑病、黑色素瘤、过敏性皮炎、脱发及痤疮是热点研究对象，其研究发文数量远远高于其他皮肤疾病。另一角度来说，患病的人数、可研究范围、对患者的现实影响以及模型的成熟度决定了这5种热点疾病在皮肤领域中具有很高的研究价值和意义。

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/OoPgpgPnQ7F4SA4_aPECgA

下面我们一起了解下皮肤领域研究热度最高的疾病—银屑病：

银屑病

又称“牛皮癣”，是一种慢性免疫介导的疾病，发生在皮肤的表皮层和真皮层，主要影响皮肤和关节，具有复杂的遗传结构。银屑病是皮肤疾病研究中最受关注的疾病，其具有多种表型：

斑块型银屑病，即寻常型银屑病

点滴状银屑病

逆牛皮癣

脓疱型银屑病

掌跖型银屑病

红皮病型银屑病

其中寻常型银屑病是最常见的表型而且银屑病患者可能会表现出多种表型。

银屑病的发病机制

图源：https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.82

银屑病的发病机制十分复杂，当受到外界创伤、感染或药物治疗等因素的影响后，会导致自身核苷酸的释放，核苷酸与抗菌肽CAMP形成复合物，复合物与抗原呈递细胞上的受体结合（如：浆细胞样树突细胞pDC上的受体TLR7或TLR9）。结合后一方面会刺激CD8+T细胞的活化，活化的CD8+T细胞进一步诱导角质形成细胞产生细胞因子、趋化因子和先天免疫介质，这会增加局部炎症并刺激角质形成细胞的增殖，最终导致银屑病表型的发生。另一方面，复合物和pDC细胞结合会导致炎症介质IFN-α和IFN-β的释放，这两种炎症介质会刺激髓样DC细胞（mDC）分泌产生IL-12、IL-23和TNF等炎症因子。进而刺激关键T细胞群（TH1、TH17及TH22）的活动，导致IL-17和IL-22的产生。IL-22是银屑病表型（如：表皮增生、棘皮症和角化不全）发生的关键因子，IL-17进一步诱导角质形成细胞分泌TNF和趋化因子CCL20，这会导致病灶处出现大量的炎症细胞浸润。

银屑病的研究模型

由于银屑病复杂的发病机制，目前银屑病的模型都没办法完全复制模拟人类银屑病的发病机制和全过程，这限制了银屑病基础研究的发展，也使得很多相关研究的猜想无法取得有利的证据。

而医学临床研究是以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容，以患者为主要研究对象的一类研究形式。在皮肤病研究领域中，临床研究是主要的研究层次。大量病例和人群样本体现出适合开展相关生信分析及转化研究的特点!

银屑病的治疗手段

局部治疗：如：蒽林软膏、皮质类固醇，皮质类固醇以不同制剂的形式（溶液，泡沫，喷雾剂，洗发水、凝胶等）涂抹于患处。
光疗：如：通过紫外线UVB照射诱导炎症细胞凋亡和抗炎因子IL-10的产生，以减轻银屑病。
全身治疗：如：甲氨蝶呤、阿维A、环孢素、阿普斯特、富马酸盐及单抗制剂。

虽然临床上广泛使用传统药物作为银屑病治疗剂，但其具有致畸性、肝毒性、高血脂症等一些毒副作用。因此，如何提高病灶处的血药浓度，减轻给药毒性是值得思考的一大问题。此外，单抗疗法或许是新的有效治疗银屑病的有效手段，这种疗法所用的药物是针对银屑病发病机制中关键靶点基因的靶向单克隆抗体。银屑病的发病机制中关键基因是TNF、IL-12、IL-17A、IL-23等，目前临床上已应用针对这些基因靶点的单抗治疗制剂，如：

相比于传统药物的治疗效果，单抗疗法虽然疗效更好、规避毒副反应。但其昂贵的价格以及药物的递送效率是临床应用中需要考虑的关键问题。

其实，不只是银屑病，在皮肤领域中由于给药方式的限制（涂抹、静脉循环等），天然的会面临药物递送效率低、为了提高血药浓度而采用高剂量给药所带来的毒副作用、药物到达病灶处的分布范围小、维持时间短等问题。

皮肤领域的材料新策略

对于上述问题，新兴的生物材料（纳米、水凝胶及微针）等能给出很好的解决方案！对于传统药物的靶向性差、高剂量带来的毒副反应，我们可以将其与纳米载体、凝胶载体相结合。药物与生物材料载体结合后可以形成新的药物递送系统（即新的制剂），这种新的制剂相比于传统的治疗药物，会有以下优势：

显著提高药物的靶向性
延长药物释放时间
增加药物在病灶处的分布
显著提高病灶处药物的血药浓度
降低传统药物治疗所带来的毒副作用

此外，将药物与水凝胶贴片、微针贴片等材料相结合，可以形成新的给药方式，直接在病灶处透过皮肤屏障原位给药，这也会极大的增加病灶处药物的浓度分布进而提高疗效！因此，未来在皮肤领域，将皮肤病治疗药物和生物材料相结合形成新的制剂和适应症疗法会是一个极为热点的研究方向！

举个例子

图源：DOI：1021.2/ACSnano.07843C2022

在一个名为“透明质酸纳米颗粒作为治疗银屑病的局部药物”的研究中，研究者以HA-疏水部分偶联物自组装形成的透明质酸纳米颗粒（HA-NP）作为治疗银屑病的有效外用药物，由于其优异的物理化学和生物学特性，已被广泛研究为长期和靶标特异性药物递送的纳米载体。经皮给药后，HA-NPs可以在发炎的真皮中积累并通过TLR4主动靶向真皮巨噬细胞，从而改善咪喹莫特（IMQ）和白细胞介素-23（IL-23）诱导的银屑病样皮肤皮炎小鼠模型中的表皮增生和促炎反应。此外，经皮施用HA-NPs可使抗菌肽、紧密连接相关蛋白和主要角质层（SC）脂质神经酰胺的水平正常化，从而恢复针对急性银屑病的皮肤屏障功能。研究者还将HA-NPs对银屑病的治疗效果与临床上广泛使用的治疗药物丙酸氯倍他索（Dermovate）和卡泊三醇（Daivonex）作比较，结果发现这种纳米颗粒有着更好的治疗效果！

结论

（1）皮肤疾病的发病机制往往是复杂的，基础研究还需寻找和建立更好的、更完善的疾病模型。

（2）皮肤领域现有的临床疗法具有多样性和复杂性，体现出典型的医工交叉性质，客观造成了实现路径的困难。

（3）相比于基础研究，皮肤科的大量病例和样本适合开展相应的生信分析和转化研究。

（4）传统药物及新型药物与生物材料相结合形成新的优良制剂或是器械协同将会是皮肤病治疗更好的策略，具有很高的临床价值和转化价值！

参考文献：

[1] MacNeil S. Progress and opportunities for tissue-engineered skin. Nature. 2007 Feb 22;445(7130):874-80. doi: 10.1038/nature05664. PMID: 17314974.

[2] Griffiths CEM, Armstrong AW, Gudjonsson JE, Barker JNWN. Psoriasis. Lancet. 2021 Apr 3;397(10281):1301-1315. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32549-6. PMID: 33812489.

[3] Lee WH, Rho JG, Yang Y, Lee S, Kweon S, Kim HM, Yoon J, Choi H, Lee E, Kim SH, You S, Song Y, Oh YS, Kim H, Han HS, Han JH, Jung M, Park YH, Choi YS, Han S, Lee J, Choi S, Kim JW, Park JH, Lee EK, Song WK, Kim E, Kim W. Hyaluronic Acid Nanoparticles as a Topical Agent for Treating Psoriasis. ACS Nano. 2022 Dec 27;16(12):20057-20074. doi: 10.1021/acsnano.2c07843. Epub 2022 Nov 14.

业务范围

科研业务（整体实验，含方案设计）：

1、基础研究（分子生物学）

2、应用研究（生物材料）

3、临床研究（IIT、生信分析、单中心方案）

4、咨询（方向规划、创新性分析）

转化业务：

1、项目申报（国自然、产业交叉重点项目）

2、转化服务（专利转化、投融资）

技术领域及产品

技术领域（含靶向设计及各类智能响应）：

1、纳米载体